Association between ADCY9 gene polymorphisms and ritodrine treatment outcomes in patients with preterm labor

Abstract

연구목표 조기 분만 위험성이 있는 산모에게 자궁 수축 억제제로 사용되는 ritodrine은 개개인마다 다양한 약물 반응성을 보인다. 이 연구는 ritodrine의 약물 효과와 안전성에 ADCY9 유전자의 단일염기다형성 (Single Nucleotide Polymorphism, SNP)이 어떠한 영향을 미치는지 연구하고자 하였다. 연구방법 이대 목동병원에서 조기 진통으로 ritodrine을 투약 받은 산모 163명을 대상으로 혈액을 채취하여 DNA를 추출한 뒤, 5개의 ADCY9 유전자의 단일염기다형성 (rs879619, rs2601796, rs260179, rs2531988, rs2531995)을 분석하였다. 이와 더불어 PDE4B rs598961 및 ADRB2 rs1042719도 포함하여 분석을 진행하였다. 유전자 단일염기다형성이 ritodrine 투여 후 분만까지의 시간에 미치는 영향을 보기 위해 Kaplan Meier 생존 분석을 시행하였고, 다양한 교란 변수의 영향을 보정하기 위해 Cox proportional hazard model을 사용하였다. Ritodrine으로 인한 부작용을 알아보기 위해 카이제곱검정 및 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 결과 약물 투여 후 분만까지의 시간을 분석하였을 때, 약물 사용 당시 임신 주수, modified Bishop score가 통계학적으로 유의했다. ADCY9 단일염기다형성 중에서는 rs879619의 CC 유전형이 그 외 유전형에 비해, 약물 투여 후 분만까지의 시간이 짧아질 위험이 1.9배 (95% CI 1.2-3.0) 증가했다. 또한 ADCY9 rs879619 CC 유전형과 PDE4B rs598961 AA 유전형을 동시에 가지고 있을 경우, 그 정도가 3.1배 (95% CI 1.7-5.8) 까지 증가하였다. Ritodrine으로 인한 부작용에서는, 키가 160cm 보다 작을 때 2.5배 (95% CI 1.2-5.2), ADCY9 rs2531995의 CC 유전형을 가지고 있을 때 2.2배 (95% CI 1.2-4.2) 부작용을 경험할 확률이 높아졌다. ADCY9 rs2531995 CC, CT 유전형인 산모의 경우, 약물 투여 후 48시간 까지 분만이 지연되는 비율이 더 높은 것을 확인했다. 연구 결과에서 통계적 유의성을 보인 rs879619 및 rs2531995를 생물정보학 툴을 이용해 분석해보았는데, 이 단일염기다형성들은 ADCY9의 mRNA와 단백질 발현에 영향을 준다는 것을 알 수 있었다. 결론 본 연구에서는 한국인 조기 진통 산모의 ADCY9 유전자 변이가 ritodrine 약물 반응성 및 이로 인한 부작용 발생에 유의한 연관성이 있음을 확인할 수 있었다. 이는 ADCY9 단일염기다형성이 ritodrine을 포함한 다른 β2-adrenergic receptors 효능제의 약물 효과 및 안전성에 영향을 줄 수 있음을 시사한다. ;OBJECTIVES This study aimed to investigate the effects of ADCY9 gene polymorphisms on efficacy and safety of ritodrine in the treatment of preterm labor. METHODS Five single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 163 patients in preterm labor were genotyped: ADCY9 rs879619, rs2601796, rs2531988, rs2531995, and rs2230739. Additionally, rs598961 of the PDE4B gene and rs1042719 of the ADRB2 gene were included for analysis. The primary outcome was time to delivery and the secondary outcome were proportion of patients who remained undelivered at 48 hours and those with ritodrine-induced adverse drug events (ADEs). RESULTS Gestational age at drug therapy and modified Bishop score were significant as baseline characteristics for time to delivery in multivariable analyses. Wild-type homozygote carriers of ADCY9 rs879619 had a higher hazard of time to delivery compared to patients with other genotypes (adjusted hazard ratio [AHR] 1.9; 95% confidence interval [CI]: 1.2, 3.0). Patients with combined genotypes of CC in ADCY9 rs879619 and AA in PDE4B rs598961 showed a greater hazard of time to delivery than patients with other combinations (AHR 3.1; 95% CI: 1.7, 5.8). Regarding ritodrine-induced ADEs, height less than 160 cm and CC genotype of ADCY9 rs2531995 showed a greater risk of ADEs (adjusted odds ratio [AOR] 2.5; 95% CI: 1.2, 5.2 and AOR 2.2; 95% CI 1.2, 4.2, respectively). ADCY9 rs2531995 wild type allele carriers were also associated with higher proportion of patients who remained undelivered at 48 hours. Through bioinformatics analyses, the polymorphisms of ADCY9 rs879619 and rs2531995 were found to have impact on the expression of its mRNA and protein. CONCLUSION The results of our study suggest that ADCY9 polymorphisms could affect the efficacy and safety of β2-adrenergic agonists.