Advancements in Drug Discovery and Disease Mechanism Analysis via Extensive Datasets

Abstract

As data volumes continue to expand, the biotechnology industry increasingly benefits from computational strategies that surpass traditional methods, enhancing efficiency and reducing costs. This approach facilitates the development of efficient treatment strategies by utilizing chemical structures and omics data. Expanding chemical space correlates with higher success rates in hit discovery, potentially accelerating new drug development. Advanced deep learning models capable of analyzing extensive compound data require refined methods for selecting essential information to enhance learning accuracy. Omics data enables the interpretation of complex mechanisms of disease and drug actions through molecular profiling, with significance verified across diverse datasets based on the integration of large-scale public data. This thesis explores the application of computational techniques and deep learning in drug discovery and disease mechanism description through three chapters, underlining the use of chemical structures and transcriptome data. The first chapter proposes the Atom-Pair Map (APM) approach, an advanced molecular representation for virtual screening. APMs are generated based on the three-dimensional structure and physicochemical features of compounds. The construction of Atom-pair neural net (APNet), a deep learning model leveraging APM as input, further solidifies APM's role in enhancing the accuracy of compound-target interaction predictions. APM's demonstrated superiority across various datasets highlights its potential as an alternative to conventional molecular representations and its ability to improve predictive modeling in drug discovery. The second chapter investigates the roles of OSCAR and 5-ASA in osteoarthritis (OA), offering comprehensive insights into their roles in disease pathology and therapeutic potential. Comparative transcriptome analyses revealed significant shifts in gene expression profiles following OSCAR over-expression, with notable reversals upon 5-ASA treatment. The identification of Flip-DEGs, genes reversed by 5-ASA, highlights the compound's ability to modulate critical pathways implicated in OA. The dual role of 5-ASA in counteracting OSCAR-induced OA underscores its potent anti-inflammatory action and restoration of cartilage homeostasis, as analyzed through downstream genes of transcription factors and drug-induced transcriptomes. The third chapter applies non-negative matrix factorization (NMF) to the transcriptome data of patients with non-alcoholic fatty liver disease for clustering. This analysis identified distinct clusters, each representing unique transcriptomic signatures suggesting different underlying mechanisms and potential disease outcomes. This analysis outlines the complex pathophysiological mechanisms of the disease—such as hepatitis, liver fibrosis, and metabolic imbalance—cluster by cluster and validates derived transcriptome signatures by comparing them with established disease models to assess their clinical applicability. In summary, this thesis presents advancements in computational drug discovery and disease mechanism interpretation through systematic analysis of large-scale data. It proposes a novel molecular representation method based on the physicochemical properties of compounds and underscores the utility of large-scale data in developing treatment strategies for complex chronic diseases.;기술의 발전을 통해 축적되어 온 데이터는 질적, 양적으로 팽창하며 생물학 분석의 근간이 되고 있다. 이를 통해 질환과 화합물의 복합적인 기전을 인실리코 수준에서 밝혀 높은 효율과 적은 비용으로 효과적인 치료 전략을 세울 수 있다. 시스템적 분석에 사용되는 데이터는 크게 화합물의 구조활성 데이터와 오믹스 데이터가 있다. 화합물의 경우, 분석 대상의 화합물 공간 크기가 확장될수록 히트 발굴 성공률이 높으며, 신약 개발과정을 획기적으로 단축할 수 있다. 방대한 화합물 데이터를 효율적으로 분석하고자 딥러닝 모델들이 개발되어 왔지만 학습의 정확도를 높이기 위해서는 데이터로부터 필요한 정보를 선별할 수 있는 방법이 필요하다. 오믹스의 경우, 공개 데이터 기반의 분자 프로파일링을 통해 질환과 약물의 복합적인 기전 해석이 가능하다. 다양한 출처와 종류의 데이터셋을 활용함으로써 일관적인 검증과 유의미한 수준의 분석을 할 수 있다. 본 논문은 세 장에 걸쳐 시스템적 분석과 딥러닝 적용을 통한 약물과 질환 기전 규명 방법을 서술하였으며, 이 과정에서 화합물 구조와 전사체 데이터를 활용했다. 첫 번째 장은 약물 가상 탐색을 위한 화합물의 원자쌍 기반 분자 표현법을 다룬다. 원자쌍 기반 분자 표현법은 화합물의 삼차원 입체구조와 물리화학적 특성을 기반으로 생성되는 분자 표현법으로, 타겟 단백질과의 결합에 직간접적인 영향을 가지는 화합물의 특성을 반영한다. 또한 이를 기반으로 하는 딥러닝 모델의 구축을 통해 원자쌍 기반 분자 표현법이 화합물-타겟 단백질 간 상호작용 예측 정확도를 향상시킬 수 있음을 확인했다. 원자쌍 기반 분자 표현법은 다양한 데이터셋에서 높은 성능을 보이며 기존 분자 표현법의 대안으로서 신약 개발 예측 모델링에 기여할 수 있다. 두 번째 장은 만성 질환인 골관절염에서 OSCAR 유전자와 5-ASA의 역할을 분석하여 병리적 해석과 치료 전략을 제시한다. 연골 세포에서 OSCAR 유전자를 과발현시킨 후 5-ASA를 처리한 전사체의 비교 분석을 통해 유전자 발현의 주요 변화를 밝혀냈다. 특히 5-ASA에 의해 회복되는 유전자인 역-차등발현 유전자를 선별하여 골관절염을 완화하는 기전을 발견했으며, 전사 인자 및 약물 유도 전사체 데이터를 기반으로 5-ASA의 항염증 작용과 연골 항상성 회복 작용에 관여하는 전사인자와 약물 타겟을 제안했다. 세 번째 장에서는 비알콜성 지방간 환자의 전사체에 비음수 행렬 분해 기법을 적용하여 질환 모델의 군집을 분류한다. 이를 통해 고유한 전사체 패턴을 가지는 개별 군집을 확보하였으며 군집 간 서로 다른 기전과 질환 예후를 제시했다. 간염 및 간섬유화, 그리고 대사 불균형과 같이 복합적으로 나타나는 비알콜성 지방간의 기전을 군집 별로 분리하여 분석했으며 도출한 전사체 패턴을 공개된 질환 모델과 비교하여 임상에서의 보편적 적용 가능성을 검증했다. 결론적으로, 본 논문은 대규모 데이터를 기반으로 시스템적 분석을 통한 약물 가상 탐색과 질환 기전의 해석을 제시한다. 화합물의 물리화학적 이해를 기반으로 한 분자 표현법을 제안했으며 복합적인 만성 질환에서의 치료 전략 제시에 있어서 대규모 오믹스 데이터의 활용성을 시사했다.