Inhibition of M1 macrophage activation by KR35454 through suppression of NF-kB activity

Abstract

KR35454(KRI) has been developed as an anti-osteoporotic treatment that reduces osteoclast differentiation from bone marrow-derived monocytes in reaction to M-CSF and RANKL. Since BMDMs are derived from bone marrow, they are an essential part of the immune system, serving multiple functions such as phagocytosis, antigen presentation, and cytokine production. The KRI has no effect on macrophage maturation and proliferation. This study evaluated the effects of the drug on macrophages. It significantly reduces the production of inflammatory cytokines within macrophages. KRI decreases the activity of NF-κB's p65 subunit, promoting its relocation from the nucleus to the cytosol, thereby reducing cytokines involved in inflammatory processes. This regulation of NF-κB activity is directly linked to the reduction of inflammation markers and symptoms in disease models. Notably, its efficacy was tested in an LPS-induced lung inflammation model, where KRI effectively mitigated the activation of the NF-κB pathway triggered by LPS, thus significantly reducing lung inflammation. Overall, these findings suggest that KRI, by inhibiting NF-κB activity, can function as a potent anti-inflammatory agent, potentially reducing acute lung injury and other inflammatory diseases induced by LPS.;KR35454(KRI)는 M-CSF 및 RANKL 에 반응하여 골수 유래 단핵구에서 파골세포로의 분화를 감소시키는 항골다공증 치료제로 개발되었습니다. BMDM(골수 유래 대식세포)은 골수에서 유래하여 식세포작용, 항원 제시, 사이토카인 생산 등 다양한 기능을 수행하는 면역 시스템의 중요한 부분입니다. 이 약물은 대식세포의 성숙 및 증식에는 영향을 미치지 않습니다. 본 연구는 대식세포에 대한 약물의 효과를 평가하였습니다. 이 약물은 대식세포 내 염증성 사이토카인의 생산을 유의미하게 감소시킵니다. KRI 는 NF-κB 의 p65 의 활성을 감소시키고, 이를 통해 핵에서 세포질로의 이동을 촉진하여 염증 과정에 관여하는 사이토카인을 감소시킵니다. NF-κB 활성의 이러한 조절은 염증 마커 및 증상의 감소와 직접적으로 연관되어 있습니다. 특히, LPS로 유도된 폐 염증 모델에서 KRI는 LPS에 의해 유발된 NF-κB 경로의 활성화를 효과적으로 완화시켜 폐 염증을 유의미하게 감소시켰습니다. 이러한 연구 결과는 KRI 가 NF-κB 활성을 억제함으로써 강력한 항 염증제로 작용할 수 있으며, LPS 로 유도된 급성 폐 손상 및 기타 염증성 질환을 감소시킬 가능성이 있음을 시사합니다