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Mitochondrial peroxiredoxins (Prxs) protect against non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) caused by methionine-choline deficient (MCD) diet

Title
Mitochondrial peroxiredoxins (Prxs) protect against non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) caused by methionine-choline deficient (MCD) diet
Authors
김남희
Issue Date
2019
Department/Major
대학원 약학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
우현애
Abstract
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is emerging as the most common chronic liver condition in the world. In addition, NAFLD may increase the risk of cardiovascular disease as well as liver related disease and occurs with features of the metabolic syndrome. NAFLD involves a histologic spectrum of simple steatosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), liver fibrosis and hepatocellular carcinoma (HCC). Oxidative stress has been implicated in the pathogenesis of NAFLD and NASH and involvement of reactive oxygen species (ROS) has been suggested. In NAFLD, oxidative stress is mainly caused by excessive free fatty acid (FFA). The oxidation of fatty acids is usually caused by β-oxidation of mitochondria under the normal conditions, resulting in the production of energy. However, when the inflow of fatty acids in NAFLD becomes excessive, the β-oxidation of mitochondria becomes saturated and the oxidation process increases at the changed places such as peroxisomes and microsomes and thereby increases ROS production. Thus, hepatic mitochondrial ROS play an important role in the pathogenesis of NAFLD. So, I examined the effect of mitochondrial ROS on NAFLD focusing on Prxs, antioxidant proteins that can remove H2O2. Prxs are a family of peroxidases that reduces peroxides such as hydrogen peroxide with reactive cysteine residues in their active sites. Among Prxs, Prx III and Prx V in mitochondria play an important role in mitochondrial redox signaling pathways. When the methionine-choline deficient (MCD) diet was administered to C57BL/6 mice, Prx III increased and Prx V decreased. Then, Prx III WT, KO and Prx V WT, KO mice were used to understand the protective role of Prx III and Prx V for MCD diet- induced liver damage. Prx III KO and Prx V KO mice were seen to have severe liver damage which is fat accumulation, oxidative stress, inflammation, and liver fibrosis compared with Prx III WT and Prx V WT mice in MCD diet induced liver injury. These results demonstrate that Prx III and Prx V are protective against MCD diet-induced hepatic damage. ;비알코올성 지방간 (NAFLD)은 전 세계적으로 가장 흔한 만성 간 질환으로 부상하고 있다. 또한, 간 질환뿐만 아니라 심혈관 질환의 위험을 증가시킬 수 있으며 대사 증후군의 특징으로 발생한다. 비알코올성 지방간은 단순 지방증, 지방간염 (NASH), 간 섬유증 및 간암 (HCC)의 조직학적 스펙트럼을 포함한다. 산화적 스트레스는 NAFLD 및 NASH의 발병 기전과 연관되어 있으며, 활성산소 (ROS)의 관여가 제안되었다. 비알코올성 지방간에서 산화적 스트레스는 주로 과량의 유리지방산 (FFA)에 의해 유발된다. 지방산의 산화는 보통 정상적인 조건에서는 미토콘드리아의 β 산화에 의해 야기되어 에너지를 생성한다. 하지만, 비알코올성 지방간에서 지방산의 유입이 과도하게 되면 미토콘드리아의 β 산화가 포화되고 퍼옥시좀 및 마이크로솜과 같은 변경된 장소에서 산화 과정이 증가하여 ROS 생성을 증가시킨다. 따라서, 간의 미토콘드리아의 ROS는 비알코올성 지방간의 발병 기전에 중요한 역할을 한다. 그래서 나는 미토콘드리아의 ROS가 비알코올성 지방간에 미치는 영향을 알아보기 위해 H2O2를 제거할 수 있는 항산화 단백질인 Prx에 초점을 맞추어 실험하였다. Prxs는 과산화수소와 같은 과산화물을 active site에서 reactive cysteine 잔기로 환원시키는 과산화효소이다. Prx 중에서, 미토콘드리아에 있는 Prx III 와 Prx V는 미토콘드리아의 산화 환원 신호 전달 경로에 중요한 역할을 한다. C57BL/6 쥐에 메티오닌-콜린 결핍 (MCD) 식이를 진행하였을 때, Prx III가 증가하고 Prx V가 감소하였다. 그리고 나서, Prx III WT, KO 및 Prx V WT, KO 쥐를 MCD diet로 유도된 간 손상에 대해 Prx III와 Prx V의 protective 역할을 이해하기 위해 사용하였다. Prx III KO 및 Prx V KO 쥐는 MCD 식이로 유도된 간 손상에서 Prx III WT 및 Prx V WT 쥐보다 심각한 간 손상인 지방 축적, 산화적 스트레스, 염증 그리고 간 섬유화를 갖는 것으로 보였다. 이 결과는 Prx III와 Prx V가 MCD 식이로 유도된 간 손상에 protective 하다는 것을 증명한다.
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일반대학원 > 약학과 > Theses_Master
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