전이성 Colorectal cancer 환자에 대한 Bevacizumab과 Cetuximab의 유효성 및 유해반응 비교

Abstract

연구배경: 전이성 대장암 치료에 있어 혈관 내피 성장인자수용체(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR)와 상피세포 성장인자수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)를 목표로 하는 '표적항암제'가 등장하면서 큰 치료적 발전이 있었다. 두 표적항암제는 작용기전에 차이가 있어 기전과 관련된 유전자의 변형 유무를 먼저 확인한 후 적절한 치료제를 선택하고 있다. VEGFR inhibitor의 대표적 약물인 Bevacizumab과 EGFR inhibitor의 대표적 약물인 Cetuximab이 전이성 대장암 치료에서 가장 흔하게 사용되는 표적 항암제이며, 현재 두 약물을 비교하여 어떤 약물이 전이성 대장암 환자에서 유효성(efficacy)이 더 높고 유해반응(adverse events)이 더 적은 우월한 항암 화학 요법제인지에 대해서는 아직 논란이 진행 중이다. 연구방법: 메타분석을 위하여 PubMed, Cochrane Library, Clinicalkey에 대한 데이터베이스 검색 및 수작업 검색을 수행하였고, 총 1,861개 문헌 가운데 전이성 대장암 환자를 대상으로 Bevacizumab과 Cetuximab의 치료 유효성을 비교한 무작위배정 비교임상시험 (randomized controlled trials; RCTs) 4개 문헌을 최종 선정하였다. 마지막 문헌검색은 2020년 5월 셋째 주에 이루어졌다. 4개 문헌, 환자 수 1,977명(Cetuximab 군 1001명, Bevacizumab 976명)의 자료를 메타분석에 사용하였다. 통합 효과크기의 추정에는 메타분석에 포함된 문헌 수가 매우 적은 점을 반영하기 위하여 모두 고정 효과모형(fixed effects model)을 적용하였고, 개별 효과크기에 대한 가중치를 부여함에 있어서는 역분산(inverse variance) 추정법을 적용하였다. 본 연구의 Outcome으로 객관적 반응률(ORR), 증상악화 없는 생존기간(PFS), 전반적 생존기간(OS), Grade 3 이상의 유해반응을 분석하고자 하였으며, Meta 통계분석은 RevMan 5(Review Manager 5.4)를 사용하여 수행하였다. 분석결과: 주요 관심변수(primary end points)는 객관적 반응률(Objective response rate), 증상악화 없는 생존기간(progression-free survival ), 전반적 생존기간(overall survival ) 3개의 유효성 변수였다. 우선, 객관적 반응률(ORR)은 두 군 간에 유의한 차이가 발견되지 않았다. 그러나 전체생존율(OS)는 Cetuximab 군이 Bevacizumab군에 비하여 더 길게 나타났다. (4개문헌, HR=0.80, 95% CI=0.73-0.88, p=0.13) 또한, 무진행생존기간(PFS)의 경우에도 Cetuximab군이 Bevacizumab군에 비해 적은 차이로 더 길게 확인되었다. (4개문헌, HR=0.89, 95% CI= 0.83-0.96, p=0.006) 기존 체계적문헌고찰 및 메타 분석된 사항 중 PFS의 경우 Bevacizumab군과 Cetuximab군이 통계적으로 유의하지 않았음이 확인되었으나, 본 연구에서는 PFS에서 Cetuximab이 더 길게 확인된 점이 중요한 분석 결과 중 하나다. 이러한 분석 결과의 요인은 기존 문헌에서는 RCT 2개의 문헌과 Observational Study 3건으로 메타 분석이 진행되었으나 본 연구에서는 RCT 4건으로만 메타 분석을 진행하여 더욱 신뢰도를 향상 시켰다. 기존 문헌에서 추가된 문헌 2개는 총 248명으로 그 중 ATOM Trial (Randomized phase II trial of mFOLFOX6 plus bevacizumab versus mFOLFOX6 plus cetuximab as first-line treatment for colorectal liver metastasis)에서는 PFS가 Cetuximab군에서 14.8 개월이고, Bevacizumab군에서는 11.5개월로 Cetuximab군이 더 긴 것으로 확인하였다. [HR = 0.803 (95% Cl 0.513–1.256), P = 0.3333] 이점이 PFS 변수 분석 시 기존 메타 분석된 문헌과 다르게 나온 이유 중 하나 일 것으로 사료 된다. 객관적반응율(ORR), 완전관해 반응(CR), 부분관해 반응(PR), 질병의 진행상태(PD)의 변수에서는 두 군간의 유의한 차이가 발견되지 않았으나, 증상악화가 없는 상태(SD)의 경우에서는 Cetuximab군이 Bevacizumab군보다 더 길게 나타났다. (3개 문헌, RR= 0.67 ,0.54-0.83, p=0.59) 2차 관심변수(secondary end points)는 Grade 3 이상의 유해반응 중 Dermatitis acneiform이 두 군간의 차이가 크게 나타났으며, bevacizumab군에서 더 크게 나타났다. 결론: 주요 관심변수(유효성) 관점에서는 Cetuximab이 Bevacizumab보다 더 우월하고, 2차 관심변수(유해반응) 관점에서는 우월성을 판단하기 위해서는 더욱 많은 연구들이 필요 할 것으로 사료 된다. 이에 전이성 대장암 환자의 치료에 있어 Cetuximab과 Bevacizumab 중 어느 표적 항암제를 사용하는 것이 좋을지는 더 많은 연구들과 사례들이 필요 할 것으로 본다.;Background : It is still unclear whether Cetuximab might offer any benefits against Bevacizumab. We therefore performed a meta-analysis of randomized controlled trials(RCTs) that compared Cetuximab and Bevacizumab with the patients of metastatic colorectal cancer(mCRC). Methods: For this meta-analysis, a literature search was performed to identify articles that compared Bevacizumab chemotherapy and Cetuximab chemotherapy for mCRC. Literature search, data extraction, assessment of methodological quality of the included articles were done by 2 independent person. Statistical analysis were done using RevMan software v.5.4 Primary end points were objective response rate(ORR), disease control rate(DCR), progression-free survival(PFS) and overall survival (OS). Secondary end points were various adverse toxicities(both ≥Grade 3) Results: Among 1861 articles from [PubMed, Cochrane, Clinicalkey] database, 4 RCTs were finally identified as eligible for this meta-analysis with n=1977 patients. Cetuximab arms showed significant benefits on OS(HR=0.80, 95% CI=0.73-0.88, p=0.13) and PFS(HR=0.89, 95% CI=0.83-0.96, p=0.006) But, ORR(RR=1.09, 95% CI=1.01-1.18, p=0.02) result showed no benefit of Cetuximab Also, ≥Grade 3 Dermatitis acneiform was prominent for Cetuximab arms(OR=1.25, 95% CI=0.88-1.77, p=0.006) Conclusion: This meta-analysis showed the beneficial effects of both Cetuximab and Bevacizumab in the patients with mCRC. So, Cetuximab and Bevacizumab could be used in the treatment of patients with mCRC(KRAS wild type).