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Metabolomic profiling of aortic tissues in ApoE-/- mice with diabetes-accelerated atherosclerosis

Title
Metabolomic profiling of aortic tissues in ApoE-/- mice with diabetes-accelerated atherosclerosis
Authors
신유림
Issue Date
2024
Department/Major
대학원 약학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
황은숙
Abstract
Atherosclerosis is known to be a major cause of most cardiovascular diseases, and diabetes is recognized to accelerate the progression of atherosclerosis. However, the mechanism through which diabetes contributes to atherosclerosis is not yet fully understood. In this study, we investigated the metabolic changes in the aortic tissues related to the impact of diabetes on atherosclerosis using liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). We categorized 5-week-old ApoE-/- mice into three groups: a control group fed a normal diet (ND group), a non-diabetes-accelerated atherosclerosis group fed a high-fat diet (HFD group), and a diabetes-accelerated atherosclerosis group fed a high-fat diet and administered streptozotocin (STZ group). Lipidomic profiling showed significant alterations in free fatty acids, glycerophospholipids, and lysoglycerophospholipids in both HFD and STZ groups. Phosphatidylglycerols (PGs), which showed a significant increase only in the STZ group, were found to accelerate the progression of atherosclerosis when having an 18:1 acyl chain. Additionally, we observed decreased CRLS expression in the STZ group, indicating reduced cardiolipins (CLs), which could potentially cause cardiovascular damage. Metabolic profiling revealed substantial changes in nicotinate and nicotinamide metabolism in the STZ group. Reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) synthesis in the salvage pathway might induce oxidative stress and apoptosis, exacerbating the progression of atherosclerosis. This study demonstrates that lipidomic and metabolic profiling can be used to understand the metabolic differences in the aortic tissues from mice between the diabetes-accelerated and the non-diabetes-accelerated atherosclerosis models. ;죽상동맥경화증은 많은 심혈관 질환의 주요 원인이며, 당뇨병은 이 질병의 진행을 가속화시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 당뇨병이 죽상동맥경화증의 대동맥 조직에 어떻게 기여하는지에 대한 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았다. 따라서 본 연구에서는 액체 크로마토그래피 질량 분석기(LC-MS/MS)를 이용하여 당뇨병이 죽 상동맥경화증에 미치는 영향과 관련된 대동맥의 대사 변화를 조사했다. 5주령의 ApoE-/- 생쥐를 사용하여 정상식이를 제공한 정상그룹(ND 그룹), 고지방식을 제공하여 죽상동맥경화를 유발시켰지만 당뇨병으로 악화되지 않은 그룹(HFD 그룹), 그리고 고지방식이를 섭취하고 스트렙토조토신(STZ)을 투여하여 당뇨병으로 악화시킨 죽상동맥경화증 그룹(STZ 그룹)으로 총 3개의 그룹이 있다. 각 그룹은 생쥐의 10주령과 12주령때 희생시켜 대동맥조직을 얻었다. 지질 대사체 분석 결과, HFD 및 STZ 그룹에서 유리 지방산, 글리세로인지질 및 리소글리세로인지질의 상당한 변화가 나타났다. 특히 STZ 그룹에서 포스파티딜글리세롤(PG)는 가장 유의하게 증가한 지질종으로 확인되었고, 18:1 아실 사슬을 가질 때 질병 악화와 함께 가속화되는 경향을 관찰하였다. 또한 PG의 증가는 카디오리핀(CL) 합성이 감소되어 나타난 축적된 현상으로 가설을 세웠고, 이는 CRLS 발현 감소를 통해 확인하였다. 극성 대사체 분석 결과, STZ 그룹에서 니코티네이트 및 니코틴아미드 대사에 상당한 변화를 관찰하였다. 니코틴아미드(nicotinamide)와 1-메틸니코틴아미드(1-methylnicotinamide)의 상당한 증가를 확인하였고 뿐만 아니라 Nampt 감소와 CD38의 증가를 통해 잠재적으로 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 합성이 감소하여 산화 스트레스와 세포사멸이 유발되어 죽상동맥경화증의 진행을 악화시킬 수있음을 시사하였다. 이 연구는 당뇨병 악화 유무에 따른 죽상동맥경화 모델 간에 쥐 대동맥 조직의 대사 차이를 이해하는 데 지질체학 및 대사체학이 유용하게 활용될 수 있음을 보일수 있다.
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일반대학원 > 약학과 > Theses_Master
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