Neuroprotective Effects of NQO1 Induced by 4-Hydroxycinnamic acid on Protein Degradation

Abstract

The accumulation of abnormal proteins is one of the significant pathologic characteristics of neurodegenerative diseases. Oxidative stress (OS) and mitochondrial dysfunction increase the protein aggregation. Under normal conditions, the ubiquitin-proteasome system (UPS) degrades abnormal proteins. However, the impairment of UPS fails to remove abnormal proteins. A previous study showed that 4-hydroxycinnamic acid (HCA) could protect neuronal cells against OS induced from rotenone (RO) by increasing the expression level of NAD(P)H quinone dehydrogenase 1 (NQO1), one of the antioxidant enzymes. However, the effect of HCA on UPS remains unclear. Thus, this study examined whether HCA could protect UPS under RO treated conditions using SH-SY5Y cells. The results showed that HCA has neuroprotective effect against RO via inducing NQO1. Also, HCA reduces the level of reactive oxygen species (ROS) under RO treated conditions and prevents the malfunction of UPS by increasing the proteasome activity. In conclusion, this study showed the possibility of HCA attenuating the generation of protein aggregates by activating the UPS function.;비정상적인 단백질의 축적은 퇴행성 뇌질환의 대표적인 병리학적 특징으로 알려져 있다. 이는 산화적 스트레스와 미토콘드리아 기능 이상으로 인해 증가하는 것으로 확인된다. 정상세포에서의 Ubiquitin-Proteasome System (UPS)은 비정상적인 단백질을 분해시켜 축적되는 경우가 드물지만, UPS의 기능에 문제가 있는 경우 비정상적인 단백질을 제거하지 못하여 축적되게 된다. 이전 연구에서 보였듯 4- Hydroxycinnamic acid (HCA)가 Rotenone (RO)에 의해 발생된 산화적 스트레스를 감소시키며 신경세포를 보호하는 것으로 나타났다. 이는 HCA가 항산화효소인 NQO1의 발현을 증가시킴을 통해 이러한 보호효과가 나타나는 것으로 보인다. 그러나 아직 UPS에서의 HCA의 효과는 밝혀지지 않았기에 이 연구에서 HCA가 산화적 스트레스 상태의 SH-SY5Y 세포에서 UPS에 어떠한 영향을 미치는 지 연구하였다. 연구결과, HCA가 NQO1을 발현시켜 보호효과가 나타나는 것을 확인하였다. 또한, HCA가 RO에 의해 증가된 ROS양을 감소시키고 감소된 proteasome 활성은 증가하는 것을 확인할 수 있다. 이를 통해 UPS의 기능 저하를 방지하여 비정상적인 단백질의 축적이 감소한다고 볼 수 있다. 즉, HCA를 처리함으로써 UPS의 기능을 활성화시켜 비정상적인 단백질의 축적이 감소될 가능성을 확인하였다.