Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Deficiency Protects against Myocardial Infarction via Increasing Atrial Natriuretic Peptide

Abstract

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) mainly focused on its function as a key modulator of cholesterol metabolism. PCSK9 has been reported to have a direct role in the viability and function of cardiomyocytes, altering tissue morphology and reducing cardiac function. Myocardial infarction (MI) leads to ischemic damage, cardiomyocyte death, and sterile inflammation in early post-infarction, and left ventricular hypertrophy occurs to compensate for cell loss in late post-infarction. The relationship between PCSK9 and cardiomyocyte contractility has already been demonstrated in heart failure. However, the effect of atrial natriuretic peptide (ANP), which expression level is changed by the difference in contractility, on the pathology after myocardial infarction is unknown. This study discovered that PCSK9 deficiency in the heart resulted in alleviated MI by ANP. To examine the effect of PCSK9 deficiency in the MI heart, PCSK9-/- mice and its control C57BL/6J mice were used in this study. To establish MI, the left anterior descending (LAD) coronary artery was sutured 2 mm from its auricle to assure a permanent occlusion. PCSK9−/− mice had better survival compared to PCSK9+/+ mice, and the infarction was more severe and the ventricle enlarged in PCSK9+/+ hearts at day 7 of MI compared to PCSK9−/− hearts. PCSK9 deficiency protects from apoptosis after MI indicating that PCSK9 promotes cardiomyocyte apoptosis. PCSK9−/− mice had better cardiac function than PCSK9+/+ mice using Echocardiography. ANP, which has a cardioprotective role, increased in the heart and plasma of PCSK9−/− mice. Then, I try to elucidate whether ANP can have an anti-inflammatory role. I proved that ANP has anti-inflammatory activity in the bone marrow-derived macrophage in vitro. Accordingly, this study demonstrated that heart-derived ANP, which increased in PCSK9 deficiency ischemic heart, acts as an inflammation inhibitor. It plays a role in the preservation of cardiac function.;Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9(PCSK9)은 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 세포 내에서 파괴시키는 저밀도 지질단백질 수용체(LDLR)을 저해함으로써 주로 콜레스테롤 대사의 핵심 조절자로서의 기능한다고 알려져있지만 최근에는 LDLR를 저해시키는 기능과 무관하게 심장과 관련된 여러 병증에 영향을 미친다는 연관이 있다는 보고가 있습니다. 심근세포와 관련해서 PCSK9은 심장의 조직 형태를 변경하고 기능을 감소시킴으로써 심근세포의 생존 및 기능에 직접적인 역할을 하는 것으로 보고되었습니다. 심근 경색 (MI)은 허혈성 손상, 심각한 염증 반응, 초기 경색 후 심근 세포 사멸 및 이후 세포 손실을 보상하기 위해 좌심실 비대가 발생하는 병증으로, 심근경색에서 PCSK9과 심근세포 수축성 사이의 관계는 알려져 있지만 심근 경색 후에 수축성의 차이에 의해 발현량이 변화하는 Atrial Natriuretic Peptide(ANP)가 병리에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 본 연구는 심장의 PCSK9 결핍이 ANP를 통해 심근경색을 완화시킨다는 것을 밝혀냈습니다. 심근경색증의 심장에서 PCSK9 결핍의 영향을 조사하기 위해 PCSK9 유전자결핍 마우스와 이의 대조군 C57BL/6J 마우스를 이 연구에서 사용했습니다. 심근경색증을 확립하기 위해 좌전하행(LAD) 관상동맥을 기시부에서 2mm 떨어진 곳을 봉합하여 영구적인 폐색을 유도했습니다. 대조군 마우스에 비해 PCSK9 유전자결핍 마우스가 심근경색 이후 생존율이 좋았으며 PCSK9 유전자결핍 마우스 심장에 비해 심근경색 7일차에 대조군 마우스 심장에서 경색이 더 심했고 심실이 확대되었습니다. 심근경색 후 PCSK9를 가진 심장에서의 심각한 세포 사멸은 PCSK9가 심근세포 세포자멸사를 촉진함을 나타냅니다. 심장 초음파 검사를 사용하여 PCSK9 유전자결핍 마우스가 대조군 마우스에 비해 심근경색 이후 심장 기능이 더 우수함을 보여주었습니다. PCSK9의 결핍시에 심근경색 이후 수축성이 더 좋기 때문에 PCSK9 결핍 마우스의 심장과 혈장에서 ANP의 발현이 증가했습니다. 다음으로 본 연구에서는 ANP가 염증을 완화하는 역할을 있는지를 알아보았습니다. PCSK9이 결핍되었을 때 대식세포 관련 염증 반응이 감소하였으며 이러한 현상이 PCSK9 유전자결핍 마우스에서 생산이 증가한 ANP와 관련있음을 in vitro모델을 통해 증명하였습니다. 따라서 본 연구는 심장 병증 상황에서 PCSK9가 심장에서 결핍될 때 발현이 증가하는 심장 유래 ANP가 항염 효과기로 작용하여 심장 기능을 보존하는 역할을 한다는 것을 밝혀냈습니다.