ROS-responsive Hyaluronic acid-bilirubin Nanoparticles Encapsulating SN-38 for Targeted Cancer Therapy

Abstract

The tumor microenvironment (TME) plays an important role in tumorigenesis and cancer cell metastasis. Therefore, drug delivery systems (DDSs) that can target tumors and release drugs in response to TME-related stimuli should elicit potent antitumor efficacy. Here, as an example of TME-targeting DDS, hyaluronic acid-bilirubin nanoparticles, a drug delivery system that responds to cancer-targeting reactive oxygen species (ROS), are reported. Tumor targeting could be achieved through hyaluronic acid (HA) shell which is capable of specific binding to the CD44-overexpressing tumors. Bilirubin (BR) core is used as a ROS-responsive functional part due to the ROS-mediated change of hydrophobic bilirubin into water-soluble biliverdin and bilirubin oxidative products, leading to ROS-responsive drug release. An anti-cancer agent, SN-38-loaded HABN (SN-38@HABN) with a size of ~100 nm was prepared by a one-step film layer method. SN-38@HABN underwent ROS-responsive disruption which is associated with ROS-specific drug release. Furthermore, SN-38@HABN showed specific binding as well as anti-cancer activity against CD44-overexpressing HeLa cells with high levels of ROS in vitro, while exhibiting limited anti-cancer activity against HepG2 cells, a CD44-negative cancer cell line. In addition, intravenous injection of SN-38@HABNs into HeLa tumor-bearing mice results in enhanced tumor targeting ability and greater antitumor efficacy compared with free SN-38, HABRs only, and SN-38@HABNs without causing any appreciable body weight loss. Taken together, these findings suggest that SN-38@HABN may hold potential as a new TME-responsive DDS for targeted cancer therapy.;종양 미세 환경 (TME)은 종양 형성 및 암 세포 전이에서 중요한 역할을 합니다. 따라서 종양을 표적으로 삼고 TME 관련 자극에 반응하여 약물을 방출할 수 있는 약물 전달 시스템 (DDS)은 강력한 항 종양 효능을 이끌어내야 합니다. 이 논문에서는 TME를 표적으로 하는 DDS의 예로서 암을 표적으로 하는 활성산소종 (ROS)에 반응하는 약물 전달체인 히알루론산-빌리루빈 나노입자가 보고됩니다. 종양 표적화는 CD44를 과발현하는 종양에 특이적으로 결합할 수 있는 히알루론산 (HA) shell을 통해 가능하게 합니다. 빌리루빈 (BR) core는 소수성 빌리루빈이 수용성 빌리루빈 및 빌리루빈 산화 생성물로 ROS 매개 변화로 인해 ROS 반응 기능적 부분으로 사용되어 ROS 반응 약물 방출로 이어집니다. 항암제 SN-38이 로딩이 된 HABN은 ~100 nm 크기로, 필름 레이어 방법으로 제조됩니다. SN-38@HABN은 ROS 특이적 약물 방출과 관련된 ROS 반응성을 보입니다. 또한 SN-38@HABN은 in vitro에서 높은 수준의 ROS를 갖는 CD44 과발현 HeLa 세포주에 대해 특이적 결합 및 항암 활성을 보이며, CD44 음성 암 세포주인 HepG2 세포에 대해서는 제한된 항암 활성을 나타냅니다. 또한 in vivo test 결과를 바탕으로, HeLa 종양 보유 마우스에 SN-38@HABN을 정맥 주사하면 종양 표적화 능력이 향상되고, SN-38, HABR 및 SN-38@HABN과 비교하였을 때 체중 감소와 같은 부작용 없이 뛰어난 항종양 효능을 나타냅니다. 종합하면, 이러한 발견은 SN-38@HABN이 표적 암 치료를 위한 새로운 TME 반응성 DDS로서의 잠재력을 보유할 수 있음을 시사합니다.