Molecular mechanism of Euphorbia Factor L1 inhibiting osteoclastogenesis and inducing osteoclast apoptosis

Abstract

Excessive bone resorption caused by increased osteoclast number or activity leads to a variety of bone diseases including osteoporosis, rheumatoid arthritis and periodontitis. Thus, the therapeutic strategy for these diseases has been focused primarily on the inhibition of osteoclast formation and function. This study shows that euphorbia factor L1 (EFL1), a diterpenoid isolated from Euphorbia lathyris, inhibited osteoclastogenesis and induced osteoclast apoptosis. EFL1 suppressed osteoclast formation and bone resorption at both initial and terminal differentiation stages. EFL1 inhibited receptor activator of NF-κB ligand (RANKL)-induced NFATc1 induction with attenuated NF-κB activation and c-Fos expression. EFL1 decreased the level of reactive oxygen species (ROS) by activating Nrf2 or scavenging them, and inhibited PGC-1β that regulates mitochondria biogenesis. In addition, EFL1 induced apoptosis in differentiated osteoclasts by increasing Fas ligand expression followed by caspase activation. Moreover, EFL1 inhibited inflammation-induced bone erosion and ovariectomy-induced bone loss in mice. These findings suggest that EFL1 inhibits osteoclast differentiation by regulating NF-κB and ROS, and induces Fas-mediated apoptosis in osteoclasts, and may provide therapeutic potential for preventing or treating bone-related diseases caused by excessive osteoclasts.;지나친 골 흡수는 파골세포 수의 중가 또는 활성을 통해 골다공증, 류머티즘성 관절염, 치주 질환 같은 골 질병을 야기한다. 따라서, 이러한 질병들에 대한 치료적인 측면은 파골세포의 형성과 기능을 억제하는 것을 우선적인 초점을 맞추고 있다. 본 연구는 속수자 또는 천금자라고 알려진 식물의 씨에서 얻어진 디테르페노이드 계열인 유포비아 인자 L1이 파골세포 형성을 억제하고 파골세포의 세포사멸을 유도하였다. 유포비아인자 L1은 초기와 후기 분화 단계 모두에서 파골세포의 형성과 골 흡수능을 억제하였고 파골세포 분화와 연관된 NFATc1과 그 타겟 유전자들, NFATc1의 upstream 조절자로 알려진 NF-κB와 c-Fos의 발현을 억제하였으며, 레독스에 민감한 전사 인자 Nrf2와 그 타겟 단백질인 항산화 효소 발현의 증가를 통해 활성 산소의 생성 감소화 함께, 미토콘드리아 biogenesis에 관여하는 전사인자인 PGC-1β와 그 타겟 유전자들의 발현을 억제하였다. 게다가, Fas ligand 발현을 통해 caspase의 활성으로부터 파골세포의 성숙과 골 흡수 기능이 저해되어 분화된 파골세포의 사멸이 유도되었고, 염증에 의해 유발되는 골 손상이 억제되는 것을 확인하였다. 이를 통하여, 유포비아인자 L1은 NF-κB 와 활성산소의 조절, 그리고 파골세포에서 Fas매개 조절되는 세포사멸을 통해 파골세포의 분화를 억제하여 골질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 시사한다.