Inhibition of osteoclast differentiation and function by cinchonine

Abstract

Cinchonine (CN) is an alkaloid found in Cinchona bark. CN has been reported to exert antiplatelet and antiobesity effects. However, its role in bone remains unknown. Here, we studied its inhibitory role and mechanism in formation and function of osteoclasts. CN inhibited the receptor activator of NF-kB ligand (RANKL)-induced osteoclast differentiation and the expression of NFATc1, a key regulator of osteoclastogenesis. Upon stimulation with RANKL, CN inhibited not only the activation of NF-κB, ERK, AKT and PGC-1β, but also c-Fos expression. It also suppressed the formation of actin ring and osteoclastic bone resorption in dentine disc. Furthermore, CN inhibited inflammation-induced bone erosion and protected against ovariectomy-induced bone loss in mice. Thus, our results suggest that CN regulates the formation and function of osteoclasts by inhibiting NF-κB, AKT and PGC-1β, and provide its potential as a pharmaceutical for bone destruction diseases related to excessive osteoclast activity.;신코닌(Cinchonine, CN)은 Cinchona bark에서 유래되는 알칼로이드이며, 항혈소판 및 항비만 효과로 알려져 있다. 그러나 신코닌은 파골세포 및 골 질환과 관련하여 보고된 바 없으며, 본 연구에서 파골세포의 형성과 기능에 대한 신코닌의 억제 역할과 작용기작을 조사하였다. 신코닌은 RANKL(Receptor activator of NF-kB ligand)에 의해 유도되는 파골세포의 분화를 억제했고, 파골세포 분화의 핵심 조절자인 NFATc1과 그 타겟유전자들의 발현을 억제했다. RANKL 자극 하에 신코닌은 NF-κB, ERK, AKT 그리고 PGC-1β의 활성과 c-Fos의 발현을 감소시켰다. 또한 신코닌은 파골세포의 Actin ring 형성과 Dentine disc에서 파골세포의 골 흡수 기능을 억제했다. 염증 및 난소절제술로 유도한 골 손상 모델에서 신코닌의 골 손상 억제효과를 확인했다. 이러한 결과들로부터, 신코닌은 과도한 파골세포의 활성으로 인한 골 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.