Clinical and genetic spectra of genetic myopathy in Korean patients

Abstract

Genetic myopathies are a diverse group of hereditary disorders that represent with muscle weakness and atrophy. The diverse spectrum and clinical heterogeneities of genetic myopathies leads to difficulties in their diagnosis and classification. Recent advances in genetic testing have contributed to increasing diagnostic yields and better understanding each subtype of genetic myopathies. For this reason, the classification of genetic myopathies according to the causative gene has become possible. This study aimed to identify genetic detection rates and clinical and molecular spectrum of genetic myopathies in Korean patients. A retrospective medial record was conducted on 2,070 patients (1,889 families) with genetic myopathies who were registered in myopathy database in Gangnam severance hospital. Clinical and laboratory data were obtained based on medical record review. Depending on the suspected myopathy, various genetic analysis methods including next-generation sequencing (NGS), whole-exome sequencing, multiple ligation-dependent probe amplification (MLPA), or Southern blotting. We detected causative genes in 1,040 families (55.1%) among 1,889 families, including 33 different genes. Muscular dystrophies, myotonic syndromes, and distal myopathies were the major subtypes of genetic myopathies in present study. The most causative genes were DMD (367 out of 1,889 families; 19.4%), followed by DMPK (197; 10.4%), and DUX4 (153; 8.1%). The pathogenic variants of DYSF, COL6A1, LMNA, and TTN were found in two different subgroups of genetic myopathies. This finding demonstrated that one causative genetic variant can share different clinical phenotypes. This study showed the detection rates and mutational spectrum in Korean patients with genetic myopathies. We expect this report would provide comprehensive information for the classification and understanding of genetic myopathies in future studies. ;연구 배경과 목적: 유전근육병은 유전학적 손상으로 인해 근육 조직의 이상을 초래하는 질환이다. 같은 유전형을 갖는 환자에서 다양한 임상 표현형 및 병리학적 소견이 존재할 수 있기 때문에 유전근육병 원인 규명 및 진단에 어려움을 겪어왔다. 최근 10년 사이 차세대염기서열분석의 도입을 시작으로 유전자검사의 장벽이 낮아지고 원인유전자의 발굴이 용이해지면서 유전근육병에서 유전학적 원인 규명에 비약적인 발전이 있었다. 이로 인해 원인유전자에 따른 유전근육병의 분류법이 용이 해졌고 이러한 분류법이 매년 개정되고 있다. 본 연구는 한국인 유전근육병 환자의 대규모 코호트에서 원인유전자의 진단율을 확인하고 원인 유전자에 따른 분류법을 이용하여 한국인 유전근육병 환자의 유전적 및 임상적 스펙트럼을 확인하고자 한다. 연구 방법: 2002년 1월부터 2021년 12월까지 강남세브란스 병원 유전근육병 데이터베이스에 등록되었던 환자 2070명(1889 가족)을 대상으로 후향적 의무기록 조사연구를 시행하였다. 근육병 증상이 시작된 나이, 진단 당시의 나이, 가족력, 근육손상정도, 근육병 손상지표인 크레아틴키나아제 수치, 그리고 유전자 검사 결과를 분석하였다. 유전자 검사로는 타켓시퀀싱, Multiplex Ligation-dependent probe amplification, 서던 블럿팅 방법이 사용되었으며 유전적 병적변이는 ACMG/AMP 가이드라인을 기반으로 분석하였다. 연구 결과: 전체 유전근육병 환자 중 원인유전자가 규명된 비율은 55% (1040/1889)로 확인되었고 총 33 종류의 원인 유전자를 확인하였다. 유전자 확인이 된 유전근육병 환자 중 근디스트로피 환자가 차지하는 비율이 59%로 제일 높았고 근긴장디스트로피와 원위근육병이 각각 18.9%, 13.8% 순서로 확인되었다. 유전근육병에서 확인된 모든 원인 유전자 중 DMD 유전자의 변이가 19.4% (367/1889) 로 가장 높게 확인되었다. DYSF, COL6A1, LMNA, TTN 유전자는 유전근육병의 서로 다른 두개 이상의 하위그룹에서 확인되었고, 이를 통해 하나의 유전자가 다양한 임상적 표현형을 보일 수 있음을 확인하였다. 연구 결론: 본 연구는 유전근육병의 대규모 코호트 연구로서 한국인 유전근육병 환자의 유전적 원인 진단율과 유전적, 임상적 임상증상의 스펙트럼을 제시하는 데에 의의가 있다. 향후 한국 유전근육병의 분류 및 분석을 위한 후속 연구들에 포괄적인 정보를 제공할 것으로 생각된다.