경도인지장애 및 치매환자 대상 디지털 치료제의 효과

Abstract

Dementia, a group of symptoms affecting cognitive function, has become a major health issue in rapidly aging societies. Dementia has physical, psychological, and economic impacts for people with dementia as well as their families and care givers. Since there is no cure for the disease, medications and non-pharmaceutical interventions such as cognitive rehabilitation to reduce symptoms and improve patients’ quality of life have been applied. With technological advances, non-pharmaceutical treatments delivered by digital platforms have been introduced. Digital therapeutics are defined to be software-based therapeutic interventions developed to prevent, manage or treat a particular disease with scientific evidence. Since it is a software-based intervention, the risk of adverse events is lower than existing treatments. In addition, it can be applied to a large number of patients anytime and anywhere. Due to the COVID-19 pandemic, it has drawn even more attention as an effective way of treatments without human contacts. In order to develop treatments for patients with mild cognitive impairment or dementia, clinical trials are underway and have reported outcomes. However, the magnitude and direction of effect size from each study were not consistent. Moreover, no systematic review has been conducted to combine the individual study results. Therefore, the objectives of this study were to investigate clinical effectiveness of digital therapeutics in patients with mild cognitive impairment or dementia using systematic review methodology. Systematic review was undertaken based on the standardized research procedure recommended from the Cochrane Handbook for systematic reviews of interventions. The key question was to investigate the association between virtual reality based or application based digital therapeutics and clinical outcomes in mild cognitive impairment or dementia patients. Using Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, Cochrane Library, KoreaMed, KMbase, KISS, RISS, NDSL databases, randomized controlled trials published between January 2000 and April 2022 were retrieved. Based on the pre-defined inclusion and exclusion criteria, literature was reviewed by two independent researchers. The risk of bias for the selected studies as well as the level of evidence were assessed. In order to synthesize the study results quantitatively, meta-analyses were conducted. According to the meta-analysis, intervention groups indicated better memory functions compared to the control group, which standardized mean difference was 0.46 with 95% confidence interval of 0.28 and 0.63. In the stratified analysis based on the type of interventions, the results remained. Working memory and execution ability also significantly improved in the digital therapeutic intervention group. Compared to the control group, depression symptoms significantly reduced in the intervention group. In terms of the overall cognition, intervention group appeared to have higher cognition score at the end of the follow-up, however, there was no statistically significant difference between two groups. This systematic review aimed to analyze clinical effects of digital therapeutics in patients with mild cognitive impairment or dementia. This study provided evidence that digital therapeutics as a potential replacement of existing treatments improved memory, working memory, and execution abilities of cognitive impaired patients. However, there were limitations to be considered. The number of study subjects were small and the type of patients and interventions were varied, resulting in heterogeneity between studies. Therefore, further studies with a larger sample size are required in order to activate the development and introduction of digital therapeutics for patients with mild cognitive impairment or dementia.;전 세계적으로 고령화 시대를 맞아 치매는 질병 부담이 매우 높은 중요한 건강 문제로 대두되었다. 세계보건기구(World Health Organization, WHO)에서 발표한 2020년 기준 전 세계 치매 환자는 약 5,500만 명에 달하며 매년 약 1,000만 명의 신환자가 발생하고 있다. 치매 관리를 위한 사회·경제적 비용은 2015년 기준 약 8조 3천억 원에서 2030년에는 약 24조로 증가할 것으로 추정되고 있다(WHO, 2017). 국내의 경우 2020년 기준, 65세 이상 노인 인구의 치매 유병률은 10.2%(약 84만 명)이며, 이들에 대한 치매 관리 비용은 총 17.3조로 1인당 약 2,061만 원이 소요되는 것으로 나타났다. 또한 정상군보다 치매 이환율이 높은 경도인지장애(mild cognitive impairment, MCI) 환자 역시 2019년 약 11만 명에서 2020년 약 13만 4천 명으로 증가 추세인 것으로 나타났다(이지수, 2021). 치매는 원인을 근치하는 방법은 없으며 인지기능 및 행동 증상 완화를 위한 약물 치료와 비약물적 치료를 통합적으로 적용한다(NHS, 2020). 비약물적 치료의 종류는 인지자극치료(cognitive stimulation therapy), 인지기능 재활치료(cognitive rehabilitation) 등 다양하며(NHS, 2020), 최근 정보통신 및 과학기술의 발달로 컴퓨터 기기, 로봇, 가상현실 등과 접목된 디지털 치료제 형태가 도입되고 있다(Zucchella, 2018). 디지털 치료제는 디지털 헬스케어의 범주에서도 단순 건강관리를 목적으로 하는 것이 아닌 질병의 예방, 관리, 치료를 목적으로 하며(Digital Therapeutics Alliance, 2019), 소프트웨어 형태에 기반하고 있어 기존의 약물 치료 방법 등에 비해 부작용 발생 위험이 적고 일반의약품과 같은 운반, 보관 등의 절차가 필요하지 않아 비용이 저렴하다는 장점이 있다. 또한 환자에게 적용 시 물리적, 시간적 제한이 적고 다수의 환자에게 적용이 가능하여 의료비를 절감할 수 있으며 의료 공급 부족이나 지역 간 의료 접근성 편차 문제를 보완할 수 있는 방법으로도 주목받고 있다(김주원, 2020). 특히 경도인지장애 및 치매 분야의 디지털 치료제 개발이 활성화되며 탐색 단계의 임상 연구 결과가 지속적으로 보고되고 있다. 그러나 연구 별 효과의 크기 및 방향이 일관적이지 않고 기억력, 작업 기억력, 수행 능력 등 인지기능 평가영역에 따라 임상적 효과가 상이한 것으로 나타났다(Singh, 2014; Gooding, 2016; Han, 2017). 또한 단순 건강관리 목적이 아닌 경도인지장애 또는 치매 환자의 치료를 위해 개발된 디지털 치료제의 임상적 효과를 종합적으로 비교 평가한 연구는 부재한 상황이다. 따라서 표준화된 방법론을 적용하여 경도인지장애 및 치매 환자를 대상으로 디지털 치료제의 효과를 보고한 연구 결과를 통합 분석할 필요가 있으며, 특히 디지털 치료제의 유형별, 인지기능 평가영역별 세부 결과를 확인하여 향후 디지털 치료제의 임상 적용을 위한 과학적 근거를 제시하는 것이 필요하다. 이에 본 연구에서는 경도인지장애 및 치매 환자에서 디지털 치료제의 임상적 효과를 체계적 문헌고찰을 통해 확인하고자 하였다. 체계적 문헌고찰 수행 절차는 코크란 연합(Cochrane)의 체계적 문헌고찰 핸드북(Handbook for Systematic Reviews of Intervention)(2019)과 한국보건의료원이 발간한 체계적 문헌고찰 매뉴얼(2013)에서 제시하고 있는 연구 수행의 틀을 기반으로 하였다. 연구의 핵심 질문은 경도인지장애 및 치매 환자에서 가상현실 기반, 컴퓨터 또는 모바일 애플리케이션 기반 디지털 치료제의 임상적 효과 확인이며 이에 대한 무작위배정 임상시험 연구를 검색하였다. 문헌 검색은 국내 5개, 국외 3개의 핵심 검색 데이터베이스를 통해 수행하였으며 디지털 치료제의 도입 시점을 고려하여 문헌 검색 시기는 2000년 1월 1일부터 2022년 4월 29일까지로 설정하였다. 검색어는 ‘dementia’, ‘Alzheimer', ’cognitive impairment’, ‘digital technology’, ‘digital therapeutic’, ‘mobile application’, ‘mobile health’, ‘virtual reality’, ‘치매’, ‘디지털’을 조합하여 사용하였다. 1차 선택배제 과정에서 제목과 초록을 기준으로 연구의 관련성을 확인하였으며, 2차 선택배제 시 문헌 전문을 검토하여 최종 포함 문헌을 선정하였다. 코크란의 비뚤림 위험 평가 도구(Risk of bias, RoB)를 이용하여 선택 문헌의 비뚤림 위험 정도를 평가하였으며, Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)를 이용하여 체계적 문헌고찰 결과에 대한 근거 수준을 평가하였다. 문헌 검색 결과 총 1,734편의 문헌이 확인되었으며, 1차·2차 선택배제 및 수기 검색 추가 절차를 통해 총 30편의 문헌이 최종 선택되었다. 이 중 가상현실 기반 중재 연구가 16편, 컴퓨터 또는 모바일 애플리케이션 기반 중재 연구가 14편이었다. 문헌의 비뚤림 위험 평가 결과 중재법의 특성으로 인하여 연구참여자에 대한 눈가림(blinding) 수행이 불가능하였으며 이에 따라 해당 항목의 비뚤림 위험이 높게 평가되었다. 메타분석 수행 결과 대조군에 비해 디지털 치료제 중재군에서 기억력 및 작업 기억력이 유의하게 향상되었으며 특히 기억력 지표의 경우 가상현실 기반 치료(SMD=0.38, 95% CI: 0.16, 0.61)와 애플리케이션 기반 치료(SMD=0.55, 95% CI: 0.23, 0.87) 모두에서 유의한 개선 효과가 나타났다. 시·지각 능력 및 운동 속도 등을 평가하는 기호 잇기 검사(Trail making test, TMT) 결과 역시 대조군에 비해 디지털 치료제 중재군에서 속도가 유의하게 빨라진 것으로 나타났다(SMD=-0.41, 95% CI: -0.81, -0.01). 반면 전체 인지기능의 경우 대조군에 비해 디지털 치료제 중재군의 인지기능 점수가 향상되었으나 통계적 유의성은 나타나지 않았으며(SMD=0.44, 95% CI: -0.13, 1.01), 가상현실 기반 치료제 및 애플리케이션 기반 치료제로 나누어 분석한 결과 역시 동일하였다. 이 외에 디지털 치료제 적용 시 우울감이 유의하게 개선되는 것을 확인하였다(SMD=-0.35, 95% CI: -0.69, -0.01). 이 연구는 경도인지장애 및 치매 환자에서 디지털 치료제의 임상적 효과를 체계적 문헌고찰을 통해 확인하고자 하였으며 특히 디지털 치료제의 정의에 부합하는 중재법만을 포함하여 수행된 최초의 체계적 문헌고찰 연구로써 그 의의가 있다. 본 연구 결과에 의하면 디지털 치료제는 경도인지장애 및 치매 환자의 기억력, 작업 기억력, 수행 능력을 유의하게 높이고 우울감을 낮추는 것으로 나타나 기존 비약물치료를 대체할 수 있는 방안으로 그 가능성을 확인하였다. 그러나 포함 문헌의 연구 대상자 수가 적고 연구 대상자의 질환 유형 및 중재 방법이 다양하여 연구 간 이질성이 나타난 점, 디지털 치료제의 장기 임상 효과를 확인할 수 없었다는 점은 연구의 제한점이었다. 따라서 향후 경도인지장애 및 치매 환자를 대상으로 디지털 치료제의 도입을 활성화기 위해서는 대규모 임상연구 결과를 바탕으로 연구 대상자, 중재 및 대조군의 특성을 반영한 후속 연구 수행이 필요하며, 나아가 보다 객관적인 임상 결과 평가 지표와 실제 임상 자료(real-world data)를 기반으로 한 근거 생성 연구가 수행되어야 한다.