Inhibition of osteoclast differentiation and bone resorption function by Adapalene

Abstract

Adapalene (Adap) (CAS registry No.: 106685-40-9) is one of the FDA-approved drugs used for the treatment of acne. Adap is agonist of retinoic acid receptor beta (RAR ) and retinoic acid receptor gamma (RAR β γ). It was recently reported that Adap treatment recovers bone destruction in the S. aureus-induced septic arthritis model, but the effect of Adap on osteoclast has not been investigated. Thus, the role of Adap in osteoclast differentiation and function, and mechanism of action was been investigated. Adap inhibited osteoclast differentiation and the expression of the nuclear factor of activated T cells, cytoplasmic 1 (NFATc1), a key regulator of osteoclast differentiation. These suppression effects are diminished by CD2665, the RAR β γ antagonist, showed Adap inhibits osteoclastogenesis RAR β γ, dependently. Adap slightly inhibited NF- κB activity by β γ κ decreasing phosphorylation of ser 536 residues of p65, important for NF-κB activation. cFos expression, a target gene of NF- κB and component of AP-1 was also decreased. NF- B and AP-1 are crucial transcription factors that lead expression of NFatc1, so these results suggest that Adap attenuated Nfatc1 expression by inhibiting phosphorylation of p65. Exposure of Adap at late stage of osteoclastogenesis did not show any effects. However, Adap suppressed differentiated osteoclasts’ resorption activity. Furthermore, Adap recovered bone destruction in the lipopolysaccharide-induced bone erosion mouse model, suggesting its therapeutic potential for the treatment of inflammatory bone diseases.;Adapalene (Adap) (CAS 등록번호: 106685-40-9)은 RAR , RARβ γ 의 작용제 (agonist)이다 . 최근 S.aureus 유도 패혈성 관절염 모델에서 치료법 Adap이 뼈 파괴를 회복한다는 것이 보고되었지만 Adap이 파골세포에 미치는 영향은 연구되지 않았다 따라서 본 연구에서 골세포 분화 및 기능 에 있어서 Adap의 역할과 작용 기전이 조사되었다. Adap은 파골세포 분화를 억제하고 파골세포 분화의 핵심 조절제인 NFatc1 발현을 억제했다. 이러한 억제는 RAR β 와 RARγ 의 억제제 인 CD2665에 의해 회복되며 이는 Adap이 RAR β 와 RARγ를 통해 파골세포 분화를 억제한다는 것을 보여준다. Adap은NF- κ B 활성화에 중요한 p65의 ser 536 잔기의 인산화를 감소시켜 활성을 약간 억제하였다 이로 인해 AP-1의 주요 구성 인자인 c-Fos 의 발현도 감소하였다 NF-κB와 AP-1은 NFatc1의 발현을 이끄는 중요한 전사인자이므로 이러한 결과는 Adap이 p65의 인산화를 억제하여 발현을 약화시켰음을 시사한다. 분화가 진행된 파골세포에 Adap을 노출 시켰을 때 파골세포의 형태나 지속 시간에는 어떠한 효과도 보이지 않았다 그러나 Adap은 분화된 파골세포의 흡수 활성을 억제했다 또한 Adap은 염증성 뼈 질환 치료에 대한 치료 가능성을 제시하면서 지질 다당류 유도 골침식 마우스 모델에서 뼈 파괴를 회복시켰으며 이는 염증성 골 질환에 대한 치료제로서의 가능성을 보여준다.