Risk factors of febrile neutropenia and the effects of granulocyte colony-stimulating factors in adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide-based chemotherapy for breast cancer

Abstract

Background: Doxorubicin and cyclophosphamide (AC)-based chemotherapy is the standard regimen for early-stage breast cancer (ESBC). AC-based chemotherapy is an intermediate risk (10-20%) regimen of febrile neutropenia (FN). We investigated the effects of secondary prophylaxis of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), risk factors of FN and relative dose intensity (RDI) <85% in Korean breast cancer patients who received specifically AC-based chemotherapy. Methods: We retrospectively reviewed medical records of 320 patients who completed AC-based chemotherapy as adjuvant therapy from September 2016 to September 2020 at Konkuk University Medical Center. Results: 9.4% of the patients (30/320) experienced FN during AC-based chemotherapy. A risk factor of FN was Charlson comorbidity index ≥1 (OR = 3.72, 95% CI 1.32-10.46, p = 0.013). RDI <85% were found in 10.3% (33/320) of patients. Age ≥65 years (OR = 5.28, 95% CI 1.09-25.58, p = 0.039), alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) >60IU/L elevation (OR = 7.15, 95% CI 3.20-15.95, p < 0.001), and FN (OR = 3.43, 95% CI 1.15-10.23, p = 0.027) were risk factors for RDI <85%. The incidences of FN, grade 4 neutropenia, emergency hospitalization, and changes of dosing regimen were reduced in patients administered secondary prophylaxis with G-CSF compared them prior to the administration (19.4% vs. 4.6% (p = 0.001), 86.1% vs. 14.8% (p < 0.001), 75.9% vs. 11.1% (p < 0.001), and 18.5% vs. 8.3% (p = 0.001), respectively).Conclusions: Chronic comorbidities increased the risk of FN, and over the age of 65 years and chemotherapy-induced adverse reactions increased the risk of RDI <85%. Secondary prophylaxis of G-CSF improved major clinical outcomes. Therefore, for successful chemotherapy, active intervention using prophylactic G-CSF and monitoring of adverse reactions in consideration of individual patient conditions are required;Doxorubicin and cyclophosphamide (AC) 기반 항암화학요법은 초기 유방암환자에게 사용되는 대표적인 항암화학요법이다. AC 기반 항암화학요법은 중등도(10-20%)의 열성 호중구 감소증(febrile neutropenia; FN) 발생 위험성을 나타낸다. 본 연구는 AC 기반 항암화학요법을 받은 한국인 유방암 환자에서 과립세포군 촉진인자(granulocyte colony-stimulating factor; G-CSF) 의 2차 예방적 투여의 임상적 효과를 밝히고, 더불어 FN 발생의 위험인자, 85% 미만의 상대 용량 강도(relative dose intensity; RDI)의 위험인자를 규명하고자 하였다. 2016년 9월부터 2020년 9월까지 건국대학교병원에서 유방암 수술 후 보조요법으로 AC 기반 항암화학요법을 완료한 320명의 전자 의무기록을 후향적으로 수집하여 분석하였다. AC 기반 항암화학요법을 받은 환자 9.4%(30/320)에서 FN이 발생하였다. 320명의 환자를 대상으로 다변수 분석을 한 결과, 찰슨 동반 상병 지수(Charlson comorbidity index) 1이상이 열성 호중구 감소증의 위험 인자였다(OR = 3.72, 95% CI 1.32-10.46, p = 0.013). RDI 85% 미만은 10.3% (33/320)의 환자에서 관찰되었다. 다변수 분석을 통해 RDI 85% 미만의 위험인자를 산출한 결과, 65세 이상 연령(OR=5.28, 95% CI 1.09-25.58, p = 0.039), 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, ALT) 또는 아스파르트산 아미노전이효소(aspartate aminotransferase, AST) >60IU/L 상승(OR = 7.15, 95% CI 3.20-15.95, p < 0.001), FN(OR = 3.43, 95% CI 1.15-10.23, p = 0.027)으로 나타났다. 2차 예방적 G-CSF를 투여 받은 군에서 FN, grade 4 호중구 감소증, 응급 입원 및 항암화학요법의 용량 및 투여 변경 여부를 G-CSF 투여 전과 후로 비교한 결과 모두 유의하게 감소하였다 (19.4% vs. 4.6% (p = 0.001), 86.1% vs. 14.8% (p < 0.001), 75.9% vs. 11.1% (p < 0.001), and 18.5% vs. 8.3% ( p = 0.001), 각각). AC 기반 항암화학요법을 받은 환자에서 만성적 동반질환은 FN 발생 위험성을 증가시키며, 65세 이상의 연령 및 FN과 ALT 또는 AST >60IU/L 상승과 같은 항암화학요법으로 인한 이상반응이 RDI 85% 미만의 위험인자로 나타났다. AC 기반 항암화학요법 환자에서 G-CSF의 2차 예방적 투여는 FN 발생을 비롯한 주요 임상적 성과에 긍정적인 영향을 주었다. 따라서, 임상 현장에서 성공적인 항암화학요법을 위해서는 환자의 개인별 상태를 고려한 과립세포군 촉진인자의 예방적 사용과 이상반응의 모니터링이 필요할 것으로 사료된다.