복합부위통증증후군에서 통증 관련 대뇌 영역 간의 휴지기 기능적 연결성 이상

Abstract

서론: 복합부위통증증후군(complex regional pain syndrome)은 만성 통증 질환으로, 외상이나 질병 등으로 인해 통증이 발생한 후 일반적인 질병 경과나 통증의 중증도와 상응하지 않는 극심하고 국소적인 통증이 지속되는 질환이다. 복합부위통증증후군의 발병과 진행에는 염증반응, 자율신경계의 손상을 동반한 중추신경계의 구조적 및 기능적 변화가 관여하는 것으로 알려져 있으나, 구체적인 뇌 기반의 병태생리학적 기전은 명확하게 밝혀지지 않았다. 이에 따라 복합부위통증증후군의 기전을 밝히기 위한 뇌 영상 연구가 활발히 진행되고 있으나, 통증과 관련된 뇌 영역들 간의 기능적 연결성(functional connectivity)에 초점을 맞춘 연구는 아직 그 수가 적으며 결과 또한 일관되지 않다. 본 연구는 복합부위통증증후군 환자를 대상으로 휴지기 기능적 자기공명영상(resting-state functional magnetic resonance imaging)을 이용하여 만성 통증의 인식과 조절에 중요한 뇌 영역으로 알려진 섬엽(insula), 배측 전대상피질(dorsal anterior cingulate cortex), 배외측 전전두피질(dorsolateral prefrontal cortex)의 기능적 연결성의 차이를 확인하고, 통증 관련 임상척도와의 상관관계를 살펴보고자 한다. 방법: 복합부위통증증후군 환자군 21명과 정상대조군 49명을 연구대상자로 모집하였다. 복합부위통증증후군 환자군에서는 유병 기간, 통증이 있는 신체 위치, 통증 유발 사건 등의 임상 정보를 수집하였다. 통증의 중증도와 파국적 사고는 각각 축약형 McGill 통증 척도(Short-Form McGill Pain Questionnaire, MPQ)와 통증 파국화 척도(Pain Catastrophizing Scale)를 이용하여 평가하였다. 3.0 Tesla 자기공명영상 기기(magnetic resonance imaging scanner)를 사용하여 모든 연구대상자의 휴지기 기능적 자기공명영상을 획득하였다. 양측 전섬엽(anterior insula), 양측 후섬엽(posterior insula), 배측 전대상피질, 양측 배외측 전전두피질을 관심 영역으로 설정하고 유의수준은 false discovery rate (FDR)-corrected p<0.05에서 정상대조군 대비 관심 영역 간 기능적 연결성의 차이를 분석하였다. 복합부위통증증후군 환자군에서 유의한 차이를 보인 기능적 연결성에 대해서는 통증 관련 임상척도와의 상관관계를 확인하였다. 추가적으로, 각 관심 영역 별 뇌 전체와의 기능적 연결성에서 군 간 차이를 보이는 뇌 영역을 탐색하였다. 결과: 정상대조군과 비교하여 복합부위통증증후군 환자군에서는 배측 전대상피질과 우측 배외측 전전두피질의 기능적 연결성은 유의하게 높았다(t=3.07, FDR-corrected p=0.03). 반면, 배측 전대상피질과 양측 전섬엽(좌측: t=-3.46, FDR-corrected p=0.003; 우측: t=-2.51, FDR-corrected p=0.03) 및 양측 후섬엽(좌측: t=-3.55, FDR-corrected p=0.003; 우측: t=-2.73, FDR-corrected p=0.02) 사이의 기능적 연결성은 낮았다. 또한, 복합부위통증증후군 환자군의 좌측과 우측 전섬엽 사이(t=-3.94, FDR-corrected p=0.002) 및 좌측 배외측 전전두피질과 우측 후섬엽 사이(t=-2.67, FDR-corrected p=0.02)의 기능적 연결성도 저하되어 있었다. 상관관계 분석에서는 양측 전섬엽 간의 기능적 연결성이 낮을수록 MPQ의 점수가 높아지는 양상을 보인 반면(r=-0.49, p=0.03), 좌측 전섬엽과 배측 전대상피질의 연결성은 낮을수록 MPQ 점수가 낮았다(r=0.51, p=0.02). 각 관심 영역 별 추가적인 뇌 전체와의 기능적 연결성 탐색 결과, 복합부위통증증후군 환자군은 대체로 가장자리피질(supramarginal gyrus)을 포함하여 주로 통증의 인식에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 뇌 영역들과 기능적 연결성이 낮았고, 각회(angular gyrus) 등 통증 조절에 관여하는 영역들과 기능적 연결성이 높았다. 결론: 본 연구는 복합부위통증증후군 환자에서 섬엽, 배측 전대상피질 및 배외측 전전두피질의 휴지기 기능적 연결성 및 임상 증상과의 상관관계를 확인하였다. 복합부위통증증후군 환자군에서 전섬엽과 배측 전대상피질의 기능적 연결성 감소는 병리적 만성 통증에 대한 조절 및 보상 기전으로, 좌우 전섬엽의 기능적 연결성 감소는 과도한 통증의 인식에 관여하는 기전으로 생각된다. 본 연구 결과는 통증 관련 대뇌 주요 관심 영역 간의 상호작용이 통증의 인식과 조절에 모두 관여함을 시사하며, 향후 더 많은 수의 환자를 대상으로 한 종적 추적 및 다중 뇌 영상 연구를 통해 보다 구체적인 뇌 기전 규명이 필요할 것이다.;Introduction: Complex regional pain syndrome (CRPS) is a chronic pain disorder characterized by extreme and local pain that does not correspond to the duration or severity of the expected cause of pain, typically an injury or a disease. While it is widely known that the development and progression of CRPS involves structural and functional changes in the central nervous system accompanied by inflammation and damage to the autonomic nervous system, their underpinnings in the brain remain elusive. There have been several brain neuroimaging studies on the pathophysiological mechanisms of CRPS, however, studies focused on functional connectivity among pain-related brain regions are limited in number and the results are rather inconsistent. Here, this study aimed to evaluate functional connectivity between the insula, dorsal anterior cingulate cortex (dACC), and dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) in patients with CRPS, which play a role in the perception and modulation of chronic pain using the resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI). Associations between the altered functional connectivity and pain-related clinical symptoms were also evaluated. Method: A total of 21 patients with CRPS and 49 healthy individuals were recruited. Clinical characteristics including the duration of illness, locations of pain, and pain-causing events were collected in the patients with CRPS. The intensity of pain and level of pain catastrophizing were assessed by the Short-Form McGill Pain Questionnaire (MPQ) and Pain Catastrophizing Scale, respectively. For all participants, rs-fMRI scans were acquired using a 3.0 Tesla MRI scanner. Bilateral anterior insula (aINS), bilateral posterior insula (pINS), dACC, and DLPFC were selected as the seed regions-of-interest. Functional connectivity was compared between the two groups at the statistical threshold of false discovery rate (FDR)-corrected p<0.05. Associations between functional connectivity with significant group differences and pain-related clinical characteristics were assessed in patients with CRPS. In addition, the whole-brain voxel-wise functional connectivity of each seed region was explored. Results: Patients with CRPS had higher functional connectivity between the dACC and the right DLPFC than healthy controls (t=3.07, FDR-corrected p=0.03). In contrast, lower functional connectivity between the dACC and the bilateral aINS (left: t=-3.46, FDR-corrected p=0.003, right: t=-2.51, FDR-corrected p=0.03) and between the dACC and the bilateral pINS (left: t=-3.55, FDR-corrected p=0.003, right: t=-2.73, FDR-corrected p=0.02) were found in patients with CRPS as compared with healthy controls. In addition, patients with CRPS demonstrated lower functional connectivity between the bilateral aINS (t=-3.94, FDR-corrected p=0.002) than healthy controls. The correlation analysis revealed that lower functional connectivity between the bilateral aINS was associated with higher pain intensity (r=-0.49, p=0.03), whereas lower functional connectivity between the left aINS and the dACC was associated with lower pain severity (r=0.51, p=0.02). In the exploratory whole-brain seed-to-voxel analysis, patients with CRPS had lower functional connectivity in the brain regions related to the pain perception such as the supramarginal gyrus, and had higher functional connectivity in the brain regions related to the pain modulation such as the angular gyrus, as compared with healthy controls. Conclusion: The present study investigated resting-state functional connectivity of the insula, dACC and DLPFC and its correlations with clinical symptoms in patients with CRPS. Lower functional connectivity between the aINS and the dACC may be related to modulation and compensation in response to the pathological chronic pain, while lower functional connectivity between the bilateral aINS may be related to aberrant process during pain perception in CRPS. These findings suggest that altered functional connectivity among pain-related brain regions is involved in both perception and modulation of pain in patients with CRPS. Further longitudinal and multi-modal neuroimaging studies with larger samples are needed to elucidate the neural mechanisms of CRPS.