Sustained delivery of engineered oncolytic vaccinia virus encapsulated in PLGA microspheres for treatment of renal cancer

Abstract

항암바이러스는 암세포만을 감염 및 사멸시키는 특이성과 자가 증식능력 등 기존 약물과 차별화되는 장점을 지녀 암 치료의 새로운 패러다임으로 주목을 받고 있다. 항암바이러스는 다른 암 치료 방법에 비해 여러 장점을 지니지만 여전히 해결해야하는 한계점이 존재한다. 특히 전신 투여 시 혈중 면역시스템의 공격에 의한 약물의 안정성 저하와 이에 따른 표적 암 부위로의 진입 저하, 그 밖의 발열과 염증 반응 등 전신 부작용이 우려되어 대부분의 임상 시험에서 암조직에 국소 투여하는 방식으로 진행되어 왔다. 그러나 종양 내 국소 투여하는 경우에도 암 내부의 면역 반응 등에 의해 약물의 활성이 저하되고, 전신에 암이 전이된 환자 치료에 효과적이지 못하다. 또한 수술이 요구되므로 환자의 편의성이 떨어지는 한계도 존재한다. 따라서 이에 대한 해결 방안으로 면역시스템으로부터 약물을 보호해줌과 동시에, 봉입한 약물을 서방출하여 장기간 약효를 나타내는 전신투여 제형의 개발이 요구된다. 본 연구진은 PLGA를 이용한 마이크로스피어 제형을 제작하여 바이러스를 봉입함으로써 정맥 내 주사용 서방형 제형을 개발하였다. 해당 제형은 생체적합성이 우수하여 전신투여시 부작용이 적고, 암조직의 산성환경에서 가수분해가 촉진되어 빠르게 분해됨으로써 수동표적화 약물전달이 가능하다. 본 연구진은 제형의 물리화학적 특성을 평가를 통해 해당 제형이 바이러스의 안정성을 높이고, 장기간 지속 방출시키는 것을 확인하였다. 또한 바이러스가 봉입된 마이크로스피어 제형을 orthotopic 종양 마우스 모델에 투여하여 제형의 항암 효능 평가를 수행하였다. 그 결과 종양의 크기 및 무게의 감소가 확인되었으며, 특히 해당 실험군에서 CD3, CD4, CD8 양성 세포가 가장 높은 수준을 나타냈다. 이번 연구를 통해 본 연구진이 개발한 PLGA 마이크로스피어 제형은 외부 환경으로부터 바이러스를 보호하여 바이러스의 안정성을 유지시켜줄 뿐만 아니라, 바이러스를 서방출함으로써 장기간 약효를 지속시키고 치료효과를 극대화함을 증명하였다. 결과적으로 PLGA 고분자기반 항암바이러스 약물전달시스템은 기존 항암바이러스 단독 치료법의 한계점을 보완 및 개선해 줄 차세대 암 치료제로서의 가능성을 시사한다.;Oncolytic vaccinia virus (OVV) has a good safety and high tumor selectivity, enhanced by deleting either thymidine kinase or vaccinia virus growth factor or both by genetic engineering. However, it has major hurdles including systemic toxicity and low anticancer efficacy for its clinical application. Virotherapy using intravenous OVV delivery system based on poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) microspheres may improve immune activity, tumor targeting and antitumor efficacy. This delivery system protected encapsulated virus from antiviral environment and sustained released the virus for extended period time compared with naked OVV, as evidenced by the measurement of prolonged viral genome by qPCR. In mouse renal cell carcinoma orthotopic model, PLGA microspheres-mediated OVV delivery system significantly increased immune response, especially CD3, CD4 and CD8 positive cells were high. Furthermore, histological examination revealed that OVV delivery using PLGA microspheres augmented tumor regression efficacy and tumor targeting effect. The results suggest the viral delivery using PLGA microspheres would provide an enhanced tumor targeting and antitumor efficiency of cancer virotherapy.