FCN3 functions as a tumor suppressor of lung adenocarcinoma through induction of endoplasmic reticulum stress

Abstract

In this study, I report function of FCN3 (Ficolin 3), a secreted protein capable of activating the complement pathway, as a novel tumor suppressor of lung adenocarcinoma (LUAD). First, the expression of FCN3 was markedly down-regulated in tumor tissues compared to matched normal lung tissues, and down-regulation of FCN3 was shown to be significantly correlated with decreased survival rate among LUAD patients. Interestingly, while ectopic expression of FCN3 induced cell cycle arrest and apoptosis in A549 and H23 cells derived from LUAD, the secreted form of the protein had no effect on the cells. Rather, I found evidence indicating that activation of the unfolded protein response is induced from ectopic expression of FCN3 which led to endoplasmic reticulum (ER) stress. Consistently, inhibition of ER stress response led enhanced survival of the LUAD cells. Importantly, the fibrinogen related domain (FBG domain) turned out to be both necessary and sufficient for induction of apoptosis when localized to ER, consistent with my proposed mechanism. Collectively, my data indicate that FCN3 is a tumor suppressor gene in LUAD functioning through induction of ER stress.;전세계적으로 폐암은 발병률이 매우 높음에도 불구하고 암 관련 사망률 중1위를 차지하는 예후가 좋지 않은 암이다. 폐암의 종류는 조직형에 따라 크게 소세포 폐암과 비소세포 폐암으로 구분되는데, 이 중 비소세포폐암은 다시 조직형에 따라 선암, 편평상피세포암, 대세포암으로 구분된다. 선암은 전체 폐암 중 40%를 차지하며 전세계적으로 그 비중이 늘어나는 추세에 있다. 본 연구에서는 폐 선암에서 FCN3 유전자의 암억제유전자로서의 기능을 규명하고자 한다. FCN3 단백질은 분비 단백질로 면역체계에서 보체 경로를 활성화하는 유전자로 잘 알려져 있다. 삼성병원에서 제공한 환자의 정상 조직과 암조직을 분석한 결과 FCN3의 단백질이 암조직에서 낮아진 것을 알 수 있으며 이는 환자의 생존 확률과도 연관성이 있는 것으로 보인다. 매우 흥미롭게도 세포 내의 과발현 된 FCN3 단백질은 세포 주기를 억제시키고 세포 사멸을 유도하지만 세포 밖으로 분비된 FCN3 단백질은 세포에 이러한 효과를 유도하지 못하였다. 이는 기존의 알려진 대로 분비된 FCN3 단백질의 기능하는 것과는 달리 선암 세포에서는 소포체 스트레스를 유도하여 암 억제 기능을 하는 것으로 생각된다. FCN3 단백질은 크게 콜라겐 유사 도메인과 피브리노겐 유사 도메인이 있는데 소포체 스트레스 유도는 피브리노겐 유사 도메인만으로 필요충분 한 것으로 관찰된다. 종합적으로 나의 연구는 FCN3의 소포체 스트레스를 통한 암 억제 기능을 규명한다.