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The Role of Macrophage Peroxiredoxin-1 in Atherosclerosis

Title
The Role of Macrophage Peroxiredoxin-1 in Atherosclerosis
Authors
정세진
Issue Date
2014
Department/Major
대학원 생명과학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Doctor
Advisors
오구택
Abstract
Background: Peroxiredoxin1 (Prdx1), an antioxidant enzyme, was found as an oxidative stress-inducible protein in macrophages. However, its role in macrophages affecting atherosclerosis has not been studied. Methods and Results: We showed that Prdx1 is highly expressed in macrophages among various cell types found in human atheroma. Prdx1−/− ApoE−/− mice had higher level of plasma cholesterol and accelerated plaque formation with more macrophage infiltrates than ApoE−/− mice upon high fat or chow diet. Detailed analyses revealed that hypercholesterolemia of Prdx1−/− ApoE−/− mice was characterized by accumulation of apolipoprotein B48–containing cholesteryl ester–rich lipoproteins. Macrophages from Prdx1−/− ApoE−/− mice expressed higher levels of scavenger receptors and took up more modified lipoproteins compared with ApoE−/− mice. Result of chloroquine treated cholesterol quantification assay indicated that acidic cholesterol hydrolysis via autophagy was impaired in the macrophages from Prdx1−/− ApoE−/− mice and thus these cells contain higher level of intracellular cholesteryl ester compared with macrophages from ApoE−/− mice. Consequently, Prdx1−/− ApoE−/− mouse macrophages expressed lower levels of ATP binding cassette protein family A member 1 (ABCA1) and nuclear liver X receptor α (LXR α) and were defective in cholesterol efflux. Furthermore, Prdx1−/− ApoE−/− mice reconstituted with ApoE−/− bone marrow developed lesser atherosclerotic plaque compared with Prdx1−/− ApoE−/− mice reconstituted with Prdx1−/− ApoE−/− bone marrow. Conclusions: Prdx1 deficiency promoted atherosclerosis via increased cholesterol uptake, augmented formation of foam cells, and reduced cholesterol efflux from macrophages. The current study revealed athero-protective functions of Prdx1 and suggests that activating the functions of Prdx1 may provide a new therapeutic strategy for the treatment of atherosclerosis. Key Words: Atherosclerosis/ Peroxiredoxin1 (Prdx1)/ Macrophage Foam cell / Scavenger receptor/ ATP binding cassette transporter (ABCA) / Liver X receptor α (LXR α)/ Autophagy;동맥경화증은 변형된 지단백질을 통해 매개되는 여러 가지 종류의 면역세포와 혈관세포 간의 상호작용을 통해 이뤄지는 만성염증반응으로 활성산소종에 의한 산화 스트레스가 주요한 원인으로 알려져 있다. 대식세포는 초기부터 지속적으로 동맥경화 병변 내에서 여러 신호 전달을 매개하는 가장 중요한 면역세포로서, 동맥경화반 형성 초기에 단핵구가 혈관세포에 부착 및 침투하게 되어 대식세포로 분화하게 되고 동맥경화 진행의 후기과정까지 관여된다. 대식세포는 산화된 지단백질을 탐식하여 거품세포를 형성하여 병변 내 과도히 침착된 콜레스테롤을 주변조직으로 역수송함으로 동맥경화 병변의 형성을 저해하지만 가속화되는 산화스트레스와 방어 기작 사이에서의 균형을 잃게 되면 오히려 동맥경화증을 악화시키게 된다. 퍼록시레독신-1은 과산화수소 특이적 항산화 효소로 대식세포에서 스트레스에 의해 유도되는 단백질로 처음 알려졌다. 퍼록시레독신-1이 내피세포의 과도한 활성화를 억제하여 동맥경화증 발병을 저해한다는 것은 이미 보고되었지만 대식세포 내 동맥경화증 발병에 관여하는 중요한 면역세포인 대식세포 내에서의 작용 기작은 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 1) 퍼록시레독신-1이 동맥경화 병변 내의 대식세포에서 높게 발현하며 퍼록시레독신-1의 결핍 시, 동맥경화증을 유도하는 자극에 의해 생성된 과산화수소가 대식세포 내에서 증가되는 것을 확인하였다. 또한 동맥경화증 질환모델인 아포지단백질-E 결핍마우스에서 퍼록시레독신-1의 결핍 시 정상식이와 고지질식이에서 모두 동맥경화 병변 형성을 유의하게 증가되며, 골수세포 내 퍼록시레독신-1의 결핍만으로도 아포지단백질-E 결핍마우스에서 동맥경화를 유의하게 증가시킴을 보였다. 2) 퍼록시레독신-1의 결핍은 산화스트레스를 증가시킴으로 대식세포의 탐식세포 수용체의 발현을 높여 대식 세포 내 산화지단백질의 탐식을 증가시킨다. 그 결과, 대식세포의 거품세포로의 분화 촉진과 동맥경화 병변 내 거품세포의 축적을 일으켰다. 3) 퍼록시레독신-1과 아포지단백질-E 이중결핍마우스의 혈액에서 총 콜레스테롤과 저밀도 콜레스테롤의 수치가 증가되어 있었고 퍼록시레독신-1이 결핍된 대식세포 내 콜레스테롤, 특히 에스테르화된 콜레스테롤이 축적되어 있는 것을 확인하였다. 퍼록시레독신-1의 결핍은 탐식작용을 통해 대식세포 내 축적된 에스터화 콜레스테롤의 가수분해를 저해시켰으며, 이는 콜레스테롤의 산성 가수분해를 담당하는 자가포식현상이 저해되어 있는 결과이다. 감소된 콜레스테롤 가수분해에 의해 콜레스테롤 역수송에 관여된 간 X수용체-알파의 핵 내 발현과 ATP결합상자 수송체의 발현을 저해시킴으로 퍼록시레독신-1의 결핍은 결과적으로 대식세포의 콜레스테롤 역수송을 감소시킴을 확인하였다. 그러므로 본 연구는 퍼록시레독신-1이 대식세포에서 과도한 산화스트레스를 억제하는 항산화 효소이며, 대식 세포 내 콜레스테롤 항상성 유지를 통해 고치혈증과 동맥경화를 치료하는 치료제로서의 가능성을 제시하고 있다.
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일반대학원 > 생명과학과 > Theses_Ph.D
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