GP130 downregulation induces cell death via STAT family in human colon cancer cells

Abstract

ERBB3, also known as human epidermal growth factor receptor 3 (HER3), is elevated in a number of human colorectal carcinomas and transduces signals related to cancer cell proliferation. There are several anticancer drugs that target mitogen-activated protein kinase (MAPK) or protein kinase B (PKB, or AKT) pathway, downstream of ERBB3 signaling. However, ERBB3 also promotes survival of cancer cell by activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3). STAT3 is a well-known cancer-promoting transcription factor which induces the expression of genes involved in cancer cell proliferation, metastasis, immune surveillance and survival. Here, I showed that ERBB3 knockdown by siRNA leads to a decrease in active STAT3, followed by downregulation of glycoprotein 130 (GP130). GP130 is a component of interleukin-6 (IL-6) receptor complex. The level of IL-6 is also increased in colon cancers and plays an important role in the development of colorectal cancers. When IL-6 binds to GP130, it activates Janus kinase (JAK), which phosphorylates STAT3 at the tyrosine 705 residue. It is revealed that the pattern of change in STAT3 phosphorylation by knockdown of GP130 is different depending on the human colon cancer cell line. However, GP130 knockdown has a great effect on inhibiting cancer proliferation, implying that GP130 has a potential to be a new target for cancer therapy.;대장암에서 발현이 증가되어 있는 것으로 알려져 있는 ERBB3는 암세포의 생존에 관여하는 신호전달을 매개하는 수용체로서 암 치료제의 표적이 된다. ERBB3 저해에 의한 암세포의 성장저해와 관련해서는 ERBB3 신호 다운스트림의 MAPK 신호전달이나 AKT 신호전달에 의한 연구들이 주로 알려져 있다. 그러나 대장암 세포에서 세포 성장, 전이, 면역반응 회피, 생존에 주요하게 작용한다고 알려진 STAT3 활성화 역시 ERBB3에 의해 조절된다. 이 논문에서 ERBB3에 의한 STAT3 활성화 감소는 STAT3 활성화에 관여하는 또 다른 수용체인 GP130 발현조절에 관여한다는 것을 밝혔다. GP130은 대장암에서 발현이 증가되어 있는 IL-6의 수용체로 리간드와 결합하면 활성화되어 STAT3의 인산화를 증가시킨다. GP130의 발현을 감소시킴으로써 변화하는 STAT3 활성화 정도는 인간 대장암 세포주의 종류에 따라 다른 것으로 나타났지만 GP130 저해는 암세포 사멸에 효과적인 것으로 관찰되었다. 이는 GP130 역시 암 치료의 표적으로 활용될 수 있음을 시사한다.