Intratumoral controlled delivery of engineered oncolytic virus with injectable hydrogels for renal cancer therapy

Abstract

Oncolytic vaccinia virus has shown highly safe and innate selective for cancer, enhanced by deleting thymidine kinase (TK) or vaccinia virus growth factor (VGF) by genetic engineering. However, systemic toxicity and low tumor targeting efficiency still remain challenges for its clinical application. In the present study, we hypothesized that intratumoral delivery system for vaccinia virus would improve its tumor selectivity and antitumor efficacy further. Polyacrylamide (PAAm) based injectable hydrogel delivery system is promising strategy for enhanced localization and protection of virus from antiviral environment in tumor tissue due to its appropriate physicochemical properties and biocompatibility. T cells and cytokine levels were also upregulated by viral delivery with PAAm hydrogel. Furthermore, histological examination revealed that necrotic tumor lesion were highly increased by intratumoral virotherapy in mouse RENCA cell carcinoma syngeneic model. In addition, chondrocyte-specific lacunae formation was evident and distributed in the both groups. The results suggest the viral delivery with biocompatible injectable PAAm hydrogel provided an improved tumor targeting and antitumor efficiency of virotherapy for treatment of cancer.;외과적 수술이나 방사능요법, 화학요법 등을 포함한 대표적인 항암치료방법으로는 간암 또는 신장암, 췌장암과 같은 난치성 고형암 치료 시 낮은 치료적 효용성 및 부작용으로 인한 한계가 존재한다. 또한, 수술적인 암 조직 제거 이후에도 전이암 발생 및 재발로 인해 치료가 쉽지 않다. 1세대 세포독성항암제, 2세대 표적항암제에 이어 최근 암백신과 단일클론항체, 면역관문억제제, 항암바이러스 등 3세대 면역항암제가 난치성 고형암에 뛰어난 항암 효과를 나타낸다는 연구 결과가 다수 보고되고 있으며 매년 시장 규모가 크게 확대되고 있다. 특히 바이러스 기반 항암제가 기존 난치성 고형암 치료제를 보완 및 대체할 새로운 치료법이 될 것으로 전망되고 있다. 암세포를 선택적으로 감염 및 사멸시키도록 유전자 재조합 기술을 통해 개발한 oncolytic vaccinia virus (VACV)는 전세계 20여개국 간암 환자들을 대상으로 임상 3상시험 허가를 받고 진행 중에 있어 암 치료의 새로운 패러다임으로서 주목을 받고 있다. 이 oncolytic VACV는 전신 또는 국소 투여 제제로 개발되었으나 전신 투여 시 혈중 면역시스템의 공격에 의한 약물의 안정성 저하와 이에 따라 표적 암 부위로의 진입 저하, 그 밖의 발열, 염증 반응 등의 전신 부작용이 발생하고, 따라서 대부분의 임상 시험에서 암 조직 국소 투여 방식으로 진행되어 왔다. 그러나 종양 내에 국소 투여하는 경우에도 암 내부의 항바이러스성 면역반응 등에 의한 약물의 불활성화로 인한 생리학적 활성이 감소하여, 치료 부위에서 장기간 약효를 기대하기 어렵다는 한계점이 있다. 원하는 치료적 효과를 얻기 위해서는 고용량의 약물 주입 혹은 반복 투여가 필요할 것으로 사료된다. 그러나 이는 시간적·경제적 부담이 크고 환자의 편의성이 다소 떨어지므로 치료 부위에 국한하여 약물을 서서히 방출하면서 외부의 면역시스템으로부터 약물을 보호하기 위한 국소형 약물전달시스템의 개발이 요구된다. 주입형 하이드로겔 시스템은 국소적으로 약물을 전달함과 동시에 서방출 할 수 있는 약물전달시스템으로, 일반적으로 임상 일반적으로 임상에서 흔히 사용되고 있는 하이드로겔에는 폴리아크릴아마이드, 콜라겐, 히알루론산, 알긴산, 그리고 키토산 등이 있다. 연구 결과 콜라겐과 알긴산, 키토산은 생체적합성이 비교적 낮고 체내 주입 시 독성을 나타낼 수 있다고 보고되고 있다. 히알루론산은 생체적합성은 높으나 점탄성과 부착성이 떨어진다. 반면, 본 연구진이 개발한 폴리아크릴 아마이드 및 tannic acid 기반 주입형 하이드로겔은 생체친화성이 우수하며 국소적으로 암조직에 바이러스 전달이 가능한 제형이다. 이는 수술부위를 최소화하고 암조직 내에서 서서히 바이러스를 방출함에 따라 지속적인 항암효과를 기대할 수 있다. 또한 전신 독성을 저하시키고 비용을 절감할 뿐 아니라 기존의 바이러스 투여량보다 더 적은 양으로도 높은 치료효과를 갖는다. 폴리아크릴아마이드 및 tannic acid기반 서방형 oncolytic VACV 전달시스템은 기존의 VACV 단독 치료법의 한계점을 보완 및 개선해 줄 차세대 난치성 고형암의 치료제로서의 개발이 기대된다.