경도 외상성 뇌손상에 의한 내측 변연회로 내 백질 미세구조에 미치는 영향 연구

Abstract

Introduction: Mild traumatic brain injury (mTBI) is defined as alterations in brain functions caused by an external force to the head, and is suggested for relationships with increased cognitive impairments. An external force applied to the head may cause traumatic axonal injury to the brain, which can lead to the loss of white matter tracts and atrophy of the brain regions related to white matter abnormalities. White matter tracts in the medial limbic circuit have been reported to be vulnerable to mTBI regardless of the severity of symptoms (mild to severe). The white matter abnormalities within the medial limbic circuit caused by mTBI were suggested for associations with cognitive deficits as functional impairment. The white matter damage of the medial limbic circuit which plays a major role in memory function may affect cognitive deficits, especially visual memory and working memory. This study investigated whether white matter abnormality of the medial limbic circuit and hippocampal atrophy occur following mTBl. The structural injury of the medial limbic circuit was examined about its association with memory decline as functional impairment of mTBI. Methods: A total of 50 firefighters who experienced mTBI and 50 age-matched firefighters without any experience of mTBI were included in the analysis. Using a 3 Tesla magnetic resonance imaging (MRI) scanner, white matter integrity and hippocampal volumes were assessed with diffusion tensor imaging (DTI) and T1-weighted image, respectively. Using a region of interest (ROI)-based approach, tract-based spatial statistics (TBSS) was used to examine diffusion changes of the white matter between the firefighters with mTBI and without mTBI groups. Fractional anisotropy (FA), axial diffusivity (AD), mean diffusivity (MD), and radial diffusivity (RD) in ROIs were computed to assess the white matter integrity between groups. To assess hippocampal atrophy, T1-weighted images were automatically segmented using the FreeSurfer analysis tool. The left and right hippocampal volumes were adjusted using intracranial volumes (ICV) as estimates of individual differences in head sizes. The memory functions were evaluated by the global memory composite z-score was computed. The global memory composite z-score was computed by averaging z-scores of visual memory score by Rey-Osterrieth Complex Figure Test and working memory score by Spatial span test. This study investigated the group differences of white matter integrity of ROIs, hippocampal volumes and memory functions, and correlations between structural injury and functional changes. Results: The firefighters with mTBI group showed significantly lower FA in the fornix than the firefighters without mTBI group (t = -3.03, P = 0.003). There were no significant differences in hippocampal volume and memory performance between the groups (left hippocampus: t = -0.66, P = 0.51; right hippocampus: t = -1.20, P = 0.23; global memory score: t = 0.90, P = 0.37). In the firefighters with mTBI group, lower FA in the fornix was associated lower memory performance (β = 0.42, P = 0.003). The association was not observed in the firefighters without mTBI group (β = 0.23, P = 0.13). Hippocampal volume was associated with FA in the fornix in the firefighters with mTBI group (left hippocampus: β = 0.31, P = 0.03; right hippocampus: β = 0.31, P = 0.04). This was not observed in the firefighters without mTBI group (left hippocampus: β = -0.04, P = 0.80; right hippocampus: β = 0.01, P = 0.93). There was a positive correlation with each hippocampal volume and FA in the fornix in the firefighters with mTBI group (left hippocampus: β = 0.60, P < 0.001; right hippocampus: β = 0.65, P < 0.001), but not in firefighters without mTBI group (left hippocampus: β = -0.08, P = 0.60; right hippocampus: β = -0.03, P = 0.82). Conclusions: The current results suggest that the preclinical presentation changes in the brain white matter following mTBI may associate with memory functions. Lower FA in the fornix, indicative of white matter structural loss, was associated with lower memory functions in the firefighters with mTBI group. The onset of the cognitive deficits, specifically memory decline following mTBI was associated with structural changes in the medial limbic circuit particularly the fornix. These findings suggest that the white matter integrity of the fornix can be sued as a potential biomarker for detecting structural injury of the limbic circuit following mTBI. ;서론: 경도 외상성 뇌손상(mild traumatic brain injury)은 물리적 외력에 의해 머리에 충격이 가해진 경우 발생하며 뇌의 미세구조적 손상(microstructral damage) 및 기능적 변화를 동반한다. 대뇌에 물리적 외상이 가해지면 외상성 축삭 손상(traumatic axonal injury)이 발생하는데 이는 백질 신경로(white matter tract)의 결손을 촉진하고 손상된 뇌 내 영역의 용적 위축을 발생시킨다. 외상성 뇌손상으로 인한 대뇌의 구조적 변화는 기능적 손상으로 이어질 수 있으며 뇌손상이 만성적으로 진행될 경우 인지 장애를 유발할 수 있다. 특히 내측 변연회로(medial limbic circuit)는 외상성 뇌손상에 취약하여 외상 노출 시, 백질의 미세구조적 손상이 빈번히 보고되고 기억과 관련된 기능적 손상이 발생한다고 알려져 있다. 그러나 증상의 심각도가 낮은 경도 외상성 뇌손상 대상의 기존 연구에서는 백질 손상을 나타내는 뇌영상 지표가 다양한 방향성을 나타내며 결과가 일관되지 않았다. 이에 따라 본 연구는 경도 외상성 뇌손상의 경험이 있는 성인에서 내측 변연회로의 뇌궁(fornix), 대상회(cingulum)에서 백질의 미세구조적 특성과 내측 변연회로와 밀접한 연결성을 가지는 해마(hippocampus)의 용적을 측정하고 인지기능 영역 중 기억기능을 평가하였다. 특히, 본 연구에서는 경도 외상성 뇌손상에 의한 내측 변연회로와 해마의 형태적 변화가 기억기능에 미치는 영향을 평가하였다. 방법: 본 연구는 경도 외상성 뇌손상군 50명과 대조군 50명의 소방공무원을 대상으로 진행되었다. 두 군 간 백질의 미세구조적 특성의 차이를 확인하기 위해 확산텐서영상(diffusion tensor imaging, DTI)을 획득하였고, 뇌궁과 대상회를 관심 영역(region of interest, ROI)으로 설정하여, tract-based spatial statistics (TBSS) 기법을 이용하여 백질 신경로에서 확산성 파라미터(diffusion parameter)인 분할 비등방도(fractional anisotropy, FA), 주방향 확산도(axial diffusivity, AD), 방사 확산도(radial diffusivity, RD), 평균 확산도(mean diffusivity, MD)를 산출하였다. 해마의 용적은 고해상도 T1 강조영상(T1-weighted image)을 획득하여 계산하였고, FreeSurfer를 이용한 자동 분할(automatic segmentation) 분석 방법을 사용하였다. 기억기능 평가에는 Rey-Osterrieth 복합도형검사(Rey-Osterrieth complex figure test)를 사용하여 시각 기억(visual memory)을 평가하였고, 공간폭검사(Spatial span test)를 사용하여 작업 기억(working memory)을 평가하였다. 각 기억력 평가의 점수는 표준 점수로 변환 한 후 평균을 낸 기억기능의 종합 점수(composite score)를 기준으로 두 군 간 차이를 확인하였다. 또한 기억기능 종합 점수와 내측 변연회로 내 백질의 미세구조적 특성과 해마의 용적, 각각의 상관관계를 분석하였다. 결과: 경도 외상성 뇌손상군은 대조군에 비해 뇌궁 영역에서 FA가 유의하게 낮은 것으로 관찰되었다(t = -3.03, P = 0.003). 그러나 해마의 용적과 기억기능의 종합점수에서는 두 군 간 유의한 차이가 나타나지 않았다(죄측 해마: t = -0.66, P = 0.51; 우측 해마: t = -1.20, P = 0.23; 기억기능 종합 점수: t = 0.90, P = 0.37). 경도 외상성 뇌손상군 내에서 뇌궁 영역에서의 FA가 감소할수록 기억기능 종합 점수가 낮게 평가되었으며(β = 0.42, P = 0.003), 대조군에서는 통계적으로 유의한 상관 관계가 나타나지 않았다(β = 0.23, P =0.13). 또한 경도 외상성 뇌손상군에서 해마의 용적이 작을수록 기억기능 종합 점수는 낮았으며(좌측 해마: β = 0.31, P = 0.03; 우측 해마: β = 0.31, P = 0.04), 대조군에서는 해마의 용적과 기억기능 종합 점수 간에 유의한 상관관계가 없었다(좌측 해마: β = -0.04, P = 0.80; 우측 해마: β = 0.01, P = 0.93). 경도 외상성 뇌손상군에서 해마의 용적과 뇌궁 영역의 FA는 정적 상관관계를 나타내었으며(좌측 해마: β = 0.60, P < 0.001; 우측 해마: β = 0.65, P < 0.001), 대조군에서는 유의한 상관관계가 없었다(좌측 해마: β = -0.08, P = 0.60; 우측 해마: β = -0.03, P = 0.82). 결론: 본 연구에서는 경도 외상성 뇌손상군과 대조군을 대상으로 내측 변연회로 내의 백질의 미세구조적 차이를 관찰하였으며, 특히 경도 외상성 뇌손상군에서 뇌궁 영역의 백질 손상을 확인하였다. 선행 연구에서 뇌궁 영역의 백질 손상은 기억기능의 저하와 해마의 용적 변화를 야기할 것으로 제안되었으나, 본 연구에서는 두 군 간 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았다. 그러나 경도 외상성 뇌손상군에서 뇌궁 영역의 FA가 낮게 관찰될수록 해마의 용적이 작아지는 것을 보였고, FA가 낮아질수록 기억기능 점수가 유의하게 낮아지는 정적 상관관계를 확인하였다. 본 연구의 결과는 경도 외상성 뇌손상군에서 백질의 미세구조적 손상을 확인하였다는 점에서 뇌궁 영역의 FA가 임상적으로 유의한 뇌영상 지표로서의 활용 가능성이 있음을 시사하였다. 또한 경도 외상성 뇌손상으로 인한 백질의 손상이 해마의 위축보다 우선적으로 나타나는 미세구조적 손상일 수 있다는 선행 연구의 결과를 부분적으로 지지한다. 그러나 본 연구에서는 두 군 간 해마의 용적 차이가 관찰되지 않았으며, 향후 종단 연구을 통해 경도 외상성 뇌손상군에서의 미세구조적 손상 확인이 필요하다. 경도 외상성 뇌손상의 미세구조적 변화 및 기능적 손상에 대한 뇌영상 지표가 검증된다면, 백질의 미세구조적 손상이 경도 외상성 뇌손상의 초기 예측 인자로 활용될 수 있으며, 진단 및 예후 평가에 있어 뇌손상에 대한 정량적 측정 도구로 유용성을 높일 수 있을 것으로 기대한다.