Predictive Scale for Amyloid PET Positivity Based on Clinical and MRI Variables in Patients with Amnestic Mild Cognitive Impairment

Abstract

연구 배경과 목적: 경도인지장애는 치매로 진행할 수 있는 위험이 높아, 경도인지장애의 진단 및 관리에 관심이 집중되고 있다. 특히 기억상실형 경도인지장애 (amnestic mild cognitive impairment, aMCI) 는 알츠하이머병 (Alzheimer's disease, AD) 치매로 발전할 가능성이 높다. AD는 뇌 내 베타아밀로이드 (β-amyloid, Aβ) 침착으로 인해 발병하며 아밀로이드 양전자방출 전산화단층촬영 (positron emission tomography, PET) 검사 혹은 뇌척수액 내 Aβ 검사로 확진할 수 있다. 그러나 이 확진검사들은 접근성이 낮고 비용적 문제 혹은 침습적인 문제가 있다. 본 연구에서는 임상에서 쉽게 접근할 수 있는 검사도구들을 이용하여 aMCI 환자들에게서 아밀로이드 PET 양성을 예측할 수 있는 척도를 개발하고자 한다. 연구 방법: 총 147명을 6개의 인지전문클리닉에서 모집하였으며, 대상자 모두 서울신경심리검사 (Seoul Neuropsychological Screening Battery, SNSB), 뇌 MRI, APOE 유전자형, 아밀로이드 PET 검사를 시행하였다. SNSB의 평가항목들은 연령, 학력, 성별이 보정된 z-score를 사용하였다. 모든 대상자들은 언어 기억력 혹은 시각 기억력의 z-score 점수가 -1 표준편차 이하였다. 대상자들의 내측두엽 위축 (medial temporal lobe atrophy, MTA) 은 뇌 MRI를 이용하여 축상 시각척도기준 (axial visual rating scale, aVRS) 으로 평가하였다. 아밀로이드 PET 결과에 따라 Aβ+와 Aβ- 두 개의 그룹으로 대상자들을 분류하였다. Aβ+와 Aβ- 두 그룹 간 차이가 있는 변수들을 잠재 예측 인자로 설정하였고, 이 인자들을 단변량 회귀 분석으로 선별하였다. 유의한 인자들을 조합하여 여러 모델을 만들어 다변량 분석을 시행하였다. 여러 모델들 중에서 수신자조작특성 (receiver operating characteristics, ROC) 곡선의 하위 영역 (Area under the Curve, AUC) 값이 가장 높은 모델을 가장 적합한 모델로 선출하였다. 이 모델을 기반으로 정수로 간단히 이루어진 예측 척도를 개발하였다. 연구 결과: 총 147명의 전체 평균연령은 69.84±7.28 (평균±표준편차) 이었다. 대상자들의 81명 (55.1%) 은 여성이었고, 70명 (47.9%) 은 아밀로이드 PET 양성 결과를 보여주었으며, APOE epsilon 4 대립형질이 있는 대상자는 62명 (42.2%) 이었다. Aβ+와 Aβ- 두 그룹 간에서 SNSB의 언어/시각 기억력 평가, MTA aVRS, APOE 유전자형, 그리고 연령이 유의한 차이를 보였다. 이 잠재 예측 인자들은 각각 단변량 분석에서 아밀로이드 PET 양성과 양의 상관관계를 보였다. 이 예측 인자들을 조합한 여러 모델 중 연령을 보정하고 언어/시각 기억력 평가, MTA aVRS, APOE 유전자형을 포함한 모델이 AUC값 0.852 (95% 신뢰구간 0.787-0.917) 로 가장 높아 제일 적합한 모델이라고 판단하였다. 이 모델의 회귀 계수를 기반으로 정수로 이루어진 예측 척도를 만들었고, 예측 척도의 AUC값은 0.847 (95% 신뢰구간 0.782-0.912) 이었다. 예측 척도의 기준값은 Youden's index가 가장 높은 4로 설정할 수 있으며, 이때 민감도는 71.4%, 특이도는 87.0% 이다. 연구 결론: 본 연구에서 개발한 예측 척도는 연령, 신경심리검사, MTA VRS, APOE 유전자형 등 쉽게 접근 가능한 변수들로 이루어졌으며 정수로 구성된 간단한 모델이다. 이 예측 척도는 aMCI 환자들의 아밀로이드 PET 양성을 예측하는데 임상에서 매우 유용할 것이다. 본 예측 척도가 다른 집단에도 적용할 수 있는지 유효성 검사에 대한 추가 연구가 필요할 것이다. ;As mild cognitive impairment (MCI) has risk of progressing to dementia, diagnosis and intervention of MCI are receiving much attention. Especially, amnestic MCI (aMCI) has high probability to progress to Alzheimer's disease (AD) dementia. Confirmatory diagnostic tools for AD to detect deposition of β-amyloid (Aβ) deposition in brain are amyloid positron emission tomography (PET) and cerebrospinal fluid Aβ measurement. However, these studies have limitation for routine clinical usage. The study aimed to develop a new predictive scale of Aβ positivity in the subjects with aMCI using accessible tools for clinical practice. The study contained demographic factors, neuropsychological tests, brain MRI, and apolipoprotein E (APOE) genotype tests. The predictive scale based on combining the readily obtainable variables will be worthy in clinical environment where amyloid PET is inaccessible. Overall, 147 subjects who underwent Seoul Neuropsychological Screening Battery (SNSB), brain MRI, APOE genotype test, and amyloid PET were recruited from six different memory clinics. SNSB variables were expressed as z-scores standardized for age, gender and education. All subjects had objective memory impairment below -1.0 standard deviation (SD) of z-scores on either verbal or visual memory tests. Medial temporal lobe atrophy (MTA) of all subjects was evaluated with axial visual rating scale (aVRS) using brain MRI. According to amyloid PET results, subjects were classified into two groups: Aβ+ and Aβ-. Variables different between the Aβ+ and Aβ- groups were selected as potential predictors, followed by univariate analysis respectively and by multivariate analysis with combination of variables. The model which has the highest area under the curve (AUC) values of the ROC curves was selected as the best model. Based on the model, a predictive scale was developed simply with integers only. With the ROC curve, an optimal cutoff score of the scale was selected. The average age of the 147 subjects was 69.84±7.28 (mean ± SD). The subjects comprised 81 women (55.1%), 70 Aβ positive on PET (47.6%) and 62 APOE epsilon 4 carriers (42.2%). Verbal and visual memory tests of SNSB, MTA aVRS, APOE genotype tests, and age showed significant differences between the Aβ+ and Aβ- groups. These potential predictors were associated with amyloid PET positivity in the univariate associations. Among the various models created by integrating the predictors, the one with the highest AUC value of 0.852 (95% confidence interval [CI] 0.787-0.917) was selected as the best model, which includes verbal and visual memory tests, MTA aVRS, APOE genotype, and age. A new predictive scale comprising of integers was developed based on the coefficient value of the best model with a 0.847 AUC value (95% CI 0.782-0.912). The optimal cutoff score of the scale was ≥4 according to the highest Youden’s index with a sensitivity and specificity of 71.4% and 87.0%, respectively. In conclusion, a new predictive scale for amyloid PET positivity was developed comprising of easily accessible variables, including age, verbal and visual memory tests, MTA aVRS, and APOE genotype tests. The scale with simple integers would be useful to predict the positivity of amyloid PET in aMCI patients in clinical practice. Further research is required to determine whether the scale can be validated to other cohorts.