The association factors between survival and antibiotic use in patients receiving nivolumab for non-small cell lung cancer

Abstract

Nivolumab은 T 세포 표면의 programmed cell death protein-1 (PD-1)과 암세포 표면의 programmed death ligand 1 (PD-L1)의 결합을 방해하여 항암 작용을 나타내는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor; ICI)이다. 비소세포폐암 치료에 대해 2015년 미국 식품의약국(Food and Drug Administration; FDA)의 승인을 받은 이후, 국내에서도 비소세포폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC) 치료에 널리 사용되고 있다. 최근 장내 미생물이 면역 조절 활동을 통해 ICI의 효과에 영향을 미치는 주요한 환경 요인이며, 항생제의 사용으로 인한 장내 미생물 불균형(dysbiosis)이 암환자에서 ICI의 효과에 부정적인 영향을 미칠 수 있음이 밝혀졌다. 그러나 암 환자는 질병과 항암 치료의 특성상 감염에 취약하므로, ICI를 투여 받는 중이더라도 치료 과정 중 발생하는 감염의 치료와 예방을 위해 항생제 사용이 불가피하다. 따라서, nivolumab 치료를 받으면서도 적절한 감염 관리를 하기 위해서는, nivolumab 치료에 영향을 주는 항생제 치료의 구체적인 요인을 밝혀낼 필요가 있다. 본 연구는 진행성 NSCLC에 대해 nivolumab 단독요법을 받은 환자의 전체 생존율 (overall survival; OS) 및 무진행 생존율 (progression-free survival; PFS)에 항생제가 미치는 영향을 항생제의 종류, 사용 일수, 사용량에 따라 분석하여 관련 요인을 확인하고자 하였다. 2015년 7월부터 2018년 6월까지 단일 상급종합병원에서 NSCLC 치료를 위해 nivolumab 단독요법을 투여 받은 환자를 대상으로 하였다. 전자의무기록을 통해 후향적으로 자료를 수집하였고, 항생제 투약 정보는 nivolumab 첫 투여 시작 4주 전부터, 생존 및 질병 진행 관련 정보는 2020년 6월까지 수집하였다. 항생제 사용 여부에 따라 OS 및 PFS를 비교하였으며, 투여된 항생제의 종류와 투여 일수, 투여량과 OS 및 PFS의 연관성을 분석하였다. 대상 환자 총 176명 중 88 명이 항생제 치료를 받았다. 항생제 투여를 받은 환자들이 투여 받지 않은 환자에 비해 OS가 유의하게 낮았다 (HR = 2.16, 95% CI 1.23-3.79, p = 0.008). 다변수 분석에서 anti-pseudomonal beta-lactamase inhibitor (APB) (HR = 3.29, 95% CI 1.91-5.68, p < 0.001)와 carbapenem (HR = 3.21, 95% CI 1.22-8.44, p = 0.018)은 OS 감소와 연관성을 보였으며, 항생제를 2주 이상 사용하는 경우에도 OS가 감소되었다 (HR = 2.44, 95% CI 1.36-4.40, p = 0.003). 그 중 APB 치료 일수 (days of therapy; DOT)는 OS에 대한 독립적 예후 인자였다 (2주 미만: HR = 3.22, 95% CI 1.67-6.21, p < 0.001; 2주 이상: HR = 6.40, 95% CI 2.58-15.91, p < 0.001). 일일 사용량 지수(defined daily dose; DDD) 방식으로 항생제의 사용량을 분석했을 때, 전체 항생제 (r = 0.20, p = 0.012), APB (r = 0.29, p = 0.002), 그리고 fluoroquinolone (r = 0.22, p = 0.013)의 사용량은 OS와 약한 상관 관계를 보였다. PFS는 전체 항생제 사용 여부에 따른 차이는 없었지만, APB(HR = 1.50, 95% CI 1.01-2.22, p = 0.043)와 carbapenem을 투여한 환자(HR = 2.78, 95% CI 1.18-6.54, p = 0.019)에서 PFS가 감소하는 것으로 나타났다. 본 연구를 통해 항생제의 종류, 투여 기간 및 투여량은 nivolumab 단독요법으로 치료받은 NSCLC 환자의 생존율과 관련이 있음을 확인하였다. 따라서, nivolumab 치료를 받으면서도 적절한 감염 관리를 하기 위해서는, 항생제 사용으로 인한 장내 미생물 군집 변화와 그에 따른 ICI 효과 감소를 고려하여, 항생제의 종류, 투여 기간, 투여량을 신중히 선택해야 할 것으로 사료된다.;Objectives Antibiotic-induced dysbiosis may affect the efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs) in cancer patients. However, inevitable antibiotic usage is crucial to treat clinically suspected or confirmed infections for immunocompromised cancer patients. We investigated the impact of antibiotic usage on the clinical outcomes of nivolumab and its association factors in patients treated for non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods Patients who received nivolumab for NSCLC were retrospectively evaluated between July 2015 and June 2018. Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) were compared between patients with antibiotics (ABX) and those without antibiotics (NoABX), respectively. The association between OS and PFS and antibiotic usage was analyzed using Cox proportional hazard regression and point-biserial correlation analyses. Results Two-hundred sixty patients with NSCLC were treated with nivolumab. After propensity score matching, 88 patients of a total of 176 eligible patients for analysis were on antibiotics. OS was significantly shorter in ABX compared to NoABX (p = 0.008), while there was no difference in PFS between the groups. OS was negatively associated with the use of anti-pseudomonal beta-lactamase inhibitor (APB) (HR = 3.29, 95% CI 1.91-5.68, p < 0.001) and carbapenems (HR = 3.21, 95% CI 1.22-8.44, p = 0.018), days of therapy (DOT) for ≥ 2 weeks (HR = 2.44, 95% CI 1.36-4.40, p = 0.003) and defined daily dose (DDD) (r = 0.20, p = 0.012). PFS was negatively associated with antibiotic class of APB (HR = 1.50, 95% CI 1.01-2.22, p = 0.043) and carbapenems (HR = 2.78, 95% CI 1.18-6.54, p = 0.019). Conclusions Antibiotic usage decreased OS in NSCLC patients with nivolumab. Antibiotic class, duration, and dose were found to be associated with OS.