치과용 임플란트와 관련된 약물 관련 악골괴사증(MRONJ)환자의 임상적 특성

Abstract

최근 임플란트와 관련된 MRONJ 연구에는 임플란트의 식립수술 뿐만 아니라 골 유착된 임플란트에서도 발생함으로 임플란트의 존재 자체가 MRONJ 발생의 위험요소가 될 수 있다는 여러 연구들이 보고되었으나 아직까지 뚜렷하게 밝혀지지 않았다. 본 연구의 목적은 임플란트 식립수술 뿐만 아니라 이미 구강내 식립되어 있는 임플란트도 MRONJ의 발생 요인이 될 수 있다는 가정하에 임플란트와 관련된 MRONJ 환자들의 임상적 특성 및 약물 현황을 파악하여 치과용 임플란트와 MRONJ의 위험인자와의 연관성을 평가하고자 하였다. 본 연구에서는 2007년 2월 1일부터 2018년 7월 31일까지 이화여자대학교 의료원 목동병원 치과진료부를 내원한 환자들 중 MRONJ 유발과 관련된 약물을 투여 받은 경험이 있는 환자 253명 중 MRONJ로 확진 받고 임플란트와 관련하여 발생된 환자 41명을 선택하여 임플란트 식립 수술일로부터 MRONJ가 진단된 시점을 기준으로 두 그룹으로 나뉘었다. 임플란트 식립 수술 후 2~10개월 내 발생된 경우 A군, 그 이후 11~120개월 사이에 발생한 경우 B군, 그리고 대조군으로 약물 투여 경험이 있으나 MRONJ가 발생되지 않고 임플란트와 관계된 34명의 환자를 대상으로 하여, 각 군별로 성별, 연령, 전신질환 및 약물의 종류와 성분, 투여용량, 투여방법, 투여기간, 임플란트 식립 후 악골괴사(ONJ)가 발생되기까지의 기간 및 발병 위치를 조사하였으며 MRONJ의 발생률과 생존분석, 비스포스포네이트의 성분별 약물축적량(Weight dose deposited)을 평가하고 MRONJ의 발생 위험 정도를 분석하였다. 통계학적 분석은 SPSS version 22.0 program(SPSS, Chicago, IL, USA)을 이용하여 빈도와 백분율, Chi-square test, One-way ANOVA, Kaplan-Meier analysis, Logistic regression analysis을 시행하였고 유의수준 p<0.05에서 검증하였으며 분석결과 다음과 같다. 1. 임플란트와 관련하여 MRONJ 발병된 A군은 18명, B군 23명으로 평균 연령은 A군은 73.1세, B군은 70.8세이며, MRONJ 원인이 되는 약물을 투여 받은 경험은 있으나 발병하지 않은 대조군인 C군은 34명으로 평균 연령은 68.1세이다. 연령에 따른 세 군 간의 MRONJ 발생 위험은 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다(p>0.05). 2. 약물과 관련 세 군 모두 기저질환으로는 골다공증이 A군 16명(89%), B군 20명(87%), C군 29명(85%)으로 매우 높았고, 전신질환으로 고혈압이 A군 9명(50%), B군 14명(61%), C군 11명(32%)으로 가장 높게 나타났다. MRONJ 발생 부위로는 A와 B군 모두 상악보다는 하악에서 전치부보다는 구치부에서의 발생이 높았으며 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p>0.05). 3. 약물 성분으로는 알렌드로네이트가 A군 8명(44%), B군 9명(39%), C군 14명(41%)으로 가장 많았으며, 약물 투여방법으로는 세 군 모두 경구투여(Oral)가 많았으나 B군에서 정맥투여(Intravenous)가 48%로 다른 두 군에 비해 높은 비율을 보였고 약물 투여방법에 따른 세 군 사이에 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.05). 4. MRONJ 진단 전까지 약물 총 투여기간에 대한 평균값은 A군 48.6개월(20~120개월), B군 74.3개월(4~180개월), C군 47.7개월(6~120개월)로 나타났으며 세 군 사이에 통계적으로도 유의한 차이가 있었고(p<0.05), 총 투여 기간을 4년을 기준으로 살펴본 바 A군은 4년미만 투여 받은 경우가 10명(56%), B군은 4년이상 투여 받은 경우가 16명(70%)으로 나타났으며 약물 총 투여기간을 4년을 기준으로 보았을 때 또한 세 군에서 유의한 차이를 보였다(p<0.05). 5. 임플란트 식립 수술일로부터 MRONJ가 진단된 시점을 기준으로 Kaplan-Meier 생존분석을 한 결과 A군보다 B군에서 늦게 발생하였고 A와 B군 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있었으며(p<0.001), 임플란트 식립 수술 후 MRONJ 50% 발생 시점은 A군은 3개월, B군은 38개월로 나타났다. 6. 비스포스포네이트 약물의 총 투여기간에 따른 Kaplan-Meier 생존 분석을 한 결과 A군보다 B군에서 발생이 늦은 것으로 나타났으며, A와 B 두 군 사이에 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.05). 약물 총 투여기간에 따른 MRONJ 50% 발생 시점은 A군은 38개월, B군은 70개월로 나타났다. 7. 경구투여(Oral)와 정맥투여(Intravenous)를 구분하여 투여기간에 따른 Kaplan-Meier 생존분석을 한 결과 경구투여와 정맥투여에서 모두 A군보다 B군에서 늦게 발생되었으며, 정맥투여에서 A와 B 두 군 사이에 유의한 차이가 나타났다(p<0.05). 약물투여방법별 투여기간에 따른 MRONJ 50% 발생 시점은 경구투여에서 A군은 45개월, B군은 63개월, 정맥투여에서 A군은 20개월, B군은 46개월로 각각 나타났다. 8. 비스포스포네이트 성분에 따른 약물축적량(Weight dose deposited)은 A군은 1,286,044mg, B군 3,877,409mg, C군 746,347mg으로 정맥투여 비율이 높았던 B군에서 약물축적량이 가장 높게 나타났으며, 약물축적량에서 세 군 사이에 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.05). 또한, MRONJ발생에 영향을 미치는 요인을 살펴본 결과 약물축적량에서 유의한 값이 나타났으며 1mg 증가 시 1.05배 MRONJ 발생 위험도가 증가되는 것으로 나타났다(p<0.05). MRONJ는 복합적인 요소로 발생되기 때문에 보다 신중하게 평가되어야 하며 본 연구를 통하여 본 바 비스포스포네이트 제재를 복용한다고 하여 임플란트 식립을 무조건 금기할 필요는 없지만 임플란트의 외과적 삽입 시 뿐만 아니라 골 유착이 완료된 임플란트를 사용중인 환자들에게도 MRONJ가 발생될 수 있다는 것을 알았고, 특히 약물의 투여 방법 및 투여 기간에 따라 영향을 받으므로 약물을 투여 받은 경험이 있거나 계획 중이 있는 환자에게 MRONJ 발생 위험성에 대하여 알려줄 필요가 있으며 약물을 복용 중이라면 보다 자주 치과에 내원하여 정기적인 구강 검사 및 관찰이 더욱 필요한 것으로 사료된다. ;Medication-related jaw necrosis (MRONJ) associated with dental implants is a rare but continuously reported complication. In this study, a patient series of MRONJ around dental implants were analyzed to describe the findings and to assess the possible risk factors. The study evaluated 253 patients who used drugs that could increase the risk of MRONJ, based on their medical records in Ewha Womans University Mokdong Hospital, between February 1st 2007 and July 31th 2018. 41 patients with peri-implant bone osteonecrosis were selected out of a group of 253 patients (16%). Patients were divided into 2 groups according to the temporal relationship. Group A - necrosis immediately after implant placement (from 1 to 10 months) and defined as ‘‘implant surgery-triggered’’ MRONJ. Group B - necrosis distant (from 11 to 120months) from implant placement and defined as ‘‘implant presence-triggered’’ MRONJ. Of the 41 patients who developed MRONJ around the implant, group A: 18, group B: 23. Epidemiological and pharmacological variables were recorded as well as specific data about osteonecrosis and dental implants. The collected data were statistically analyzed using SPSS version 22.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). The frequency, percentage, and incidence rate (95% CI) were calculated and a Chi-square test, One-way ANOVA, Kaplan-Meier analysis and Logistic regression analysis, were performed. A p value of <0.05 was considered statistically significant, and the results were as follows. 1. There were 18 patients in Group A and 23 patients in Group B with MRONJ, and the mean age was 73.1 years in Group A and 70.8 years in Group B, The average age is 68.1 years. There was no statistically significant difference in the risk of MRONJ among the three groups according to age (p> 0.05). 2. Osteoporosis was found in 16 patients (89%) in group A, 20 patients (87%) in group B and 29 patients (85%) in control group. Hypertension was the most common cause of systemic disease in 9 patients (50%) in group A, 14 patients (61%) in group B and 11 patients (32%) in control group. The incidence of MRONJ in the lower and posterior groups was high in both groups A and B, but there was no statistically significant difference (p> 0.05). 3. Alendronate administration was the most common in all three groups. As the method of drug administration, oral administration was common in all three groups, especially in group B, intravenous administration was as high as 48%. There was a statistically significant difference between the three groups according to the drug administration method (p <0.05). 4. The mean value of total drug administration time before MRONJ diagnosis was 48.6 months (20-120 months) in group A, 74.3 months (4 ~ 180 months) in group B and 47.7 months (6 ~ 120 months) in control group. There was a statistically significant difference between the three groups (p <0.05). Based on a four-year period, in Group A, 10 patients (56%) were treated for less than 4 years, in group B, 16 patients (70%) were treated for more than 4 years. There was also a significant difference between the three groups (p <0.05). 5. The Kaplan-Meier survival analysis was based on the time of MRONJ diagnosis from the implant placement date. The results were statistically significant (p <0.001) between group A and group B. The incidence of MRONJ 50% after implant placement was 3 months in group A and 38 months in group B. 6. Kaplan-Meier survival analysis of the total duration of bisphosphonate medication was found to be slower in Group B than in Group A. There was a statistically significant difference between groups A and B (p <0.05). MRONJ 50% occurred at 38 months in group A and 70 months in group B. 7. The results of Kaplan-Meier survival analysis according to the administration period showed that both oral administration and intravenous administration occurred late in group B than in group A. Intravenous administration showed a significant difference between A and B groups (p <0.05). At the time of MRONJ 50% administration according to each drug administration method, oral administration was 45 months in group A, 63 months in group B, intravenous administration was 20 months in group A and 46 months in group B. 8. The weight dose deposits according to bisphosphonates were 1,286,044 mg in group A, 3,877,409 mg in group B, and 746,347 mg in control group, and the highest accumulation was in group B. There was statistically significant difference between the three groups (p <0.05). In addition, the factors affecting the MRONJ development were significant, and the weight dose deposits increase of 1 mg increased the risk of 1.05 times MRONJ (p <0.05). MRONJ is a complex component and should be evaluated more carefully. As a result of this study, it is not necessary to forbid implant placement unconditionally because of the use of bisphosphonate material. However, implantation of implants with complete osseointegration as well as implantation of implants It is known that MRONJ can occur in patients who are in use. Especially, it is influenced by the method of administration, the period of administration and weight dose deposited. Therefore, it is necessary to inform the patient who has or has planned to receive medication about the risk of MRONJ. It is expected that more regular oral examinations and observations are needed to visit the dentist more frequently.