불면 증상을 호소하는 성인에서의 뇌 내 대사물질 및 뇌 혈류량의 변화

Abstract

서론: 수면은 여러 뇌 기능에 필수적이며 전반적인 건강의 유지를 위한 전제 조건이다. 수면 부족은 누구나 흔히 경험하는 것으로, 방치하게 되면 신체적 및 정신적 손상이 따른다. 본 연구는 주간 기능 저하의 부재로 아직 불면증 진단은 받지 않았으나, 불면 증상을 호소하는 성인을 대상으로 수면 부족과 뇌 내 대사물질(neurometabolites) 및 뇌 혈류량(cerebral blood flow) 간 관련성을 규명하고자 하였다. 방법: 본 연구는 불면 증상을 호소하지만 수면 부족으로 인해 일상생활에는 지장이 없는 '경도불면증상군' 40명과 '정상군' 25명을 대상으로 진행되었다. 뇌 자기공명영상(magnetic resonance imaging, 이하 MRI) 기법을 활용하여 내측전전두엽(medial prefrontal cortex) 내 대사물질 농도 및 뇌 혈류량을 자기공명분광영상(magnetic resonance spectroscopy)과 동맥스핀표지 관류 자기공명영상(arterial spin labeling perfusion-weighted MRI)으로 각각 확인하였다. 자가보고설문지로 불면 증상의 심각도 및 피로도를 평가하였고, 뇌 MRI 촬영 전 1주일 동안 액티그래피(actigraphy)를 이용하여 수면 효율, 입면 후 각성 시간, 수면잠복기 및 총 수면 시간 등의 객관적 수면 지표를 획득하였다. 통계 분석을 통해 군 간 뇌 내 대사물질 농도의 차이를 확인하고, 군별로 대사물질 농도와 불면 증상 심각도 간의 상관관계를 분석하였다. 또한 군 간 차이를 보이는 대사물질의 농도와 뇌 혈류량의 상관관계를 측정하여 유의한 연관성을 보인 뇌 영역을 관심 영역(region-of-interest)으로 지정하고, 군별로 관심 영역의 혈류량과 수면 지표 간 관련성을 확인하였다. 결과: 정상군에 비해 경도불면증상군에서 내측전전두엽 내 글루탐산 복합체 (glutamate+glutamine, 이하 Glx) 농도가 유의하게 낮았다. 경도불면증상군 내에서는 Glx 농도가 낮을수록 불면 증상의 심각도 및 피로도가 유의하게 높았다. 두 군 간 감마아미노부티르산(gamma-aminobutyric acid, 이하 GABA)의 차이는 유의하지 않았지만, 경도불면증상군에서 GABA와 수면잠복기 간 유의한 음의 상관관계를 나타냈다. 군 간 차이를 보이는 Glx 농도와 뇌 혈류량의 상관관계를 측정하였을 시, Glx 농도가 낮을수록 좌측 전측섬엽(anterior insula)의 혈류량이 낮은 양상을 보였다. 경도불면증상군 내에서는 전측섬엽의 혈류량이 낮을수록 수면 효율이 낮고, 입면 후 각성시간과 피로도가 높았다. 결론: 본 연구 결과는 임상적으로 유의한 손상이 없는 역치하 불면증에서도 뇌 내 대사의 변화가 있음을 강력히 시사한다. 경도불면증상군에서 내측전전두엽 내 낮은 Glx 농도와 이와 관련되어 저하된 전측섬엽 혈류량은 부족한 수면 및 이와 동반된 피로감의 기전일 가능성이 있다. 본 연구 결과는 불면 증상을 호소하는 사람들의 뇌 내 대사물질과 뇌 혈류량을 동시에 확인함으로써, 불면증으로 진단되지 않은 단계에서 수면 부족에 대한 뇌 기전을 이해하는 데 기여할 수 있으리라 기대된다. ;Introduction: Sleep is essential to various brain functions and a prerequisite for overall good health. However, less is known about what happens in the brain before chronic insomnia takes hold. Identification of subtle brain changes early in the time-course of insomnia may provide insight into the underlying mechanism of pathological responses to sleep disturbance. In this study, a multimodal neuroimaging approach was utilized to comprehensively assess changes in brain metabolism and perfusion due to subjective sleep disturbance in adults who were not diagnosed with insomnia. Methods: A total of 40 adults who reported having experienced sleep disturbance without any clinical impairment in daily function (=subclinical insomnia) and 25 healthy controls were recruited. Using a 3 Tesla magnetic resonance imaging (MRI) scanner, neurometabolite concentrations and cerebral blood flow were assessed with proton magnetic resonance spectroscopy and pseudocontinuous arterial spin labeling techniques, respectively. Severity of insomnia symptoms and fatigue were assessed using self-report questionnaires. Sleep quantity and quality was objectively measured in a naturalistic setting using a wrist-worn actigraphy, for approximately a week before the MRI scan session. The following representative sleep measures were assessed: sleep efficiency, wake after sleep onset, sleep onset latency, and total sleep time. Results: Tissue-corrected Glx (glutamate+glutamine) levels in the medial prefrontal cortex (mPFC) was lower in the subclinical insomnia group compared to the healthy controls. This difference may be interpreted as a pathological change because the decreased tissue-corrected Glx levels were significantly associated with increased insomnia symptom severity and fatigue in the subclinical insomnia group, after controlling for age and sex. Although there was no significant group difference in gamma-aminobutyric acid (GABA) levels, a significant negative correlation between GABA and sleep onset latency was found for the subclinical insomnia group. Whole brain voxel-wise analysis revealed a significant positive correlation between mPFC Glx levels and left insular perfusion, after controlling for age and the global average of absolute cerebral blood flow in whole-brain gray matter. Significant associations between insular perfusion and actigraphic sleep measures including sleep efficiency and wake after sleep onset were found in the subclinical insomnia group, of which lower perfusion indicated worse sleep. Furthermore, insular perfusion showed significant negative associations with fatigue. Conclusion: The present study suggests that early pathological changes occur in the brain due to sleep disturbance, even in the absence of impairment in daily function. Marked decrease in mPFC Glx was associated with decreased perfusion in the insular cortex, which indicated worse sleep. This may suggest an aberrant salience network functional connectivity in subclinical insomnia. In addition, obtaining both subjective and objective measures of sleep allowed a comprehensive approach for studying sleep-related brain alterations. To the best of my knowledge, this is the first study that utilized multimodal neuroimaging techniques to examine the underlying pathological changes that occur in the brain due to sleep disturbance, before daily functional impairment takes place. With further studies, these early changes may serve as potential biomarkers for identifying people high at risk of developing insomnia.