자가포식현상 (autophagy)이 비만 생쥐의 심장에 미치는 영향

Abstract

Autophagy is essential to maintain tissue homeostasis, particularly in long-lived cells such as cardiomyocytes. While many studies support the importance of autophagy in the mechanisms underlying obesity-related cardiac dysfunction, the role of autophagy in cardiac lipid metabolism remains unclear. In the heart, lipotoxicity is exacerbated by cardiac lipoprotein lipase (LPL) that mediates accumulation of fatty acids to the heart through intravascular triglyceride (TG) hydrolysis. In both genetic and dietary models of obesity, we observed a substantial increase in cardiac LPL protein levels without any change in mRNA. This was accompanied by a dramatic down regulation of autophagy in the heart, as revealed by reduced unc-51 like kinase-1 (ULK1) protein levels. To further explore the relationship between cardiac LPL and autophagy, we generated cardiomyocyte-specific knockout mice for ulk1 (Myh6-cre/ulk1fl/fl) mice. Similar to genetic and dietary models of obesity, Myh6-cre/ulk1fl/flmice had a substantial increase in cardiac LPL protein levels. When these mice were fed a high fat diet, they showed elevated cardiac TG levels and deterioration in heart function. To further elucidate the role of autophagy in cardiac lipid metabolism, we infused of a peptide that enhanced autophagy (D-Tat-beclin1). This effectively lowered LPL levels at the coronary lumen by restoring autophagy in the genetic model of obesity. This decrease in cardiac luminal LPL was associated with a reduction of TG levels and recovery of cardiac function. These results provide clear evidence of the critical role of modulating cardiac LPL activity through autophagy-mediated proteolytic clearance as potential novel strategies to overcome obesity-related cardiomyopathy. ;자가포식현상 (autophagy)은 조직의 항상성을 유지하는데 필수적인 기전이며, 특히 장기간 기능을 유지해야 하는 심근세포의 항상성에도 중요한 역할을 한다. 심장에서 지방독성은 지질단백질분해효소 (lipoprotein lipase, 이하 LPL)가 혈액에 포함된 지질 단백 내 중성지방 (triglyceride, 이하 TG)을 가수분해하여 다량의 지방산을 심장에 공급함으로써 유발되는 것으로 알려져 있다. 현재까지 여러 연구를 통해 자가포식현상이 비만에 의하여 유발되는 심장질환에 관련된 것으로 알려져 있으나, 심장의 지질대사에 미치는 영향은 아직 잘 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 지방독성과 자가포식현상과의 관계를 분석해 보고자 하였다. 유전적으로 비만인 생쥐와 고지방식을 섭취한 생쥐에서 대조군에 비하여 LPL mRNA 발현 변화는 관찰되지 않았다. 그러나 LPL 단백질 발현이 유의하게 증가되었다. ULK1과 LPL의 관계를 연구하기 위해 ULK1 심장조직특이 knock out마우스(Myh6-cre/ulk1fl/fl)를 생산하였다. 유전적 비만 생쥐와 고지방식 섭취 생쥐에서 관찰된 것처럼 심장 LPL 단백질 발현이 유의하게 증가되어 있었다. 심장 ULK1 결핍 생쥐에 고지방식을 섭취 시킨 결과 심장 내 중성지방 양이 의미 있게 증가되었고 심장 기능은 저하되었다. 또한 자가포식현상의 심장 지질대사에 미치는 영향 조사하기 위하여 유전적 비만 생쥐에서 D-Tat-beclin1를 삼투압 펌프를 이용하여 주입한 결과 유의하게 자가포식현상이 회복되었고, 심장의 LPL 감소를 통하여 심장의 중성지방 양 감소 및 심장기능 회복이 관찰되었다. 이상의 결과를 종합하여 심장의 LPL 활성은 자가포식현상과 밀접한 관련성이 있으며, 비만으로 인한 심장질환 발생에 기여할 것으로 사료된다.