Crizotinib을 투여받은 비소세포폐암 환자의 간독성 위험인자

Abstract

연구 배경: Crizotinib은 anaplastic lymphoma kinase (ALK)와 c-Met 수용체 tyrosine kinase 저해제로 ALK 양성 또는 ROS proto-oncogene 1 (ROS1) 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제에 사용된다. ALK 양성 또는 ROS1 양성 비소세포폐암의 1차 치료제 중 하나로 crizotinib 투여가 권고되고 있으며, 특히 ROS1 양성 비소세포폐암에서는 crizotinib이 우선적으로 투여 권고되고 있다. 국내에서는 1차 치료에서 급여 가능한 유일한 ALK 양성 비소세포폐암 표적치료제이다. 그러나 crizotinib 투여 후 약 38-76%에서 alanine aminotransferase (ALT)/asparate aminotransferase (AST) 상승이 발생했으며, 6-16% 정도의 환자에서 Grade 3 이상의 간독성이 발생했다는 보고가 있다. Crizotinib은 간대사 되는 약제로 트랜스아미나제 상승은 주로 crizotinib 투여 후 2개월 이내에 발생한다고 알려져 있지만, 아직 간독성과 관련된 인자에 관한 연구는 별로 없는 실정이다. 연구 목적: 본 연구는 한국인 비소세포폐암 환자를 대상으로 crizotinib 투여 후 간독성이 발생한 군과 발생하지 않은 군의 나이, 성별, 체표면적, 기저 질환, 병용 약물 등 예상되는 위험인자를 비교하여 crizotinib 투여 후 간독성의 발생과 간독성의 발생 시기에 영향을 미치는 위험인자를 확인하고자 하였다. 향후 crizotinib 투여 전 파악할 수 있는 환자의 정보를 통해 간독성 발생 가능성을 예측하여 적절한 간독성 모니터링 계획 및 대응방안을 세우는데 참고 자료로 활용할 수 있도록 하고자 하였다. 연구 방법: 2012년 2월 1일부터 2018년 4월 30까지 서울아산병원에서 crizotinib을 투여 받은 비소세포폐암 환자를 대상으로 하여 전자의무기록을 후향적으로 분석하였다. 연구 결과: 본 연구 결과 H2 antagonist 또는 proton pump inhibitor (PPI)를 crizotinib과 병용했을 때, 간독성 발생 시기의 hazard ratio가 1.7 [95% confidence interval(CI): 1.10-2.62]이었다. 또한 간질환이 있거나 B형 간염 보균자인 경우, 간독성 발생 시기의 hazard ratio가 2.3 [95% CI: 1.12-4.90]이라는 것 역시 알 수 있었다. 결론: 기저 간질환이 있거나 H2 antagonist 또는 PPI를 crizotinib과 병용하는 경우 간기능에 대해 보다 적극적으로 모니터링을 하는 등 각별히 주의해야 할 것으로 생각된다. 또한 향후 crizotinib의 간독성과 관련된 위험인자에 대한 연구가 더 이루어져야 할 것이다. ;Background: Crizotinib, an anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-Met receptor tyrosine kinase inhibitor, is used for the treatment of ALK-positive or ROS proto-oncogene (ROS1)-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Crizotinib is recommended as a first line therapy for ALK-positive or ROS1-positive non-small cell lung cancer. However, an elevation of serum alanine transferase (ALT)/serum aspartate aminotransferase (AST) has been reported 38-57% after crizotinib administration and hepatotoxicity of grade 3 or higher has been reported in 6-16%. This study aimed to investigate the risk factors associated with hepatotoxicity following crizotinib administration in non-small cell lung cancer patients. Method: from February 2012 to April 30, a retrospective study was performed with non-small cell lung cancer patients who received crizotinib. Age, sex, body surface area(BSA), existence of underlying disease, concomitant drugs were collected as expected risk factors for hepatotoxicity. Results: The median time to hepatotoxicity was 28.0 days. Risk factors for the time to hepatotoxicity were H2 antagonist or PPI[adjusted hazard ratio(AHR)=1.70, 95% confidence interval(CI): 1.01-2.62]and liver disease or hepatitis B carrier[AHR=2.33, 95% CI: 1.12-4.90]. Both differences were statistically significant.(p<0.05) Conclusion: In presence of these risk factors with crizotinib, careful monitoring of liver function is recommended. Furthermore, further studies on the risk factors associated with hepatotoxicity of crizotinib are needed.