폐암 환자의 면역 치료제 반응성 예측을 위한 전사체 데이터 분석

Abstract

면역 치료는 폐암 환자 중 방사선 치료나 화학적 치료법에 거부반응을 보이는 폐암 환자들을 위한 새로운 선택지로 주목받고 있다. 따라서 면역 치료제의 약물 반응성에 대한 관심도는 나날이 높아져 가고 있다. 이 논문에서는 아시아 여성 비흡연 폐암 환자의 Pembrolizumab 에 대한 반응성을 예측해 보았다. 그러나 항 PD-1 치료에 사용되는 Pembrolizumab 의 경우 2015 년에서야 비로소 임상에 사용하는 것을 허가 받을 수 있었다. 때문에 약물 반응성을 예측할 수 있는 정보가 굉장히 적다. [8] 때문에 폐암 환자의 약물 반응성을 예측하기 위하여 먼저 악성 흑색종에 대하여 과거 수행된 연구에서 Pembrolizumab 의 반응성에 대해 유의미하게 차이를 나타내는 점수를 찾았다. 이때, 118 개의 점수에 대하여 악성 흑색종 환자의 전사체 데이터에서 Pembrolizumab 의 반응성에 따라 유의미하게 차이를 보이는 점수를 선택하여 이후 분석에 사용하였다. 해당 점수에는 GSVA 점수, 종양내 미세환경에 대한 침투성 면역 세포에 대한 정량 점수 등 11 가지 점수가 이후 분석에 사용되었다. (Table 6) 그리고 해당 점수에 대하여 요인 분석 (PCA, Principal Component analysis) 를 수행하였다. 요인 분석 후 정해진 요인 (PC, Principal Component) 들을 이용하여 악성 흑색종 환자의 Pembrolizumab 에 대한 반응성을 예측하는 모델을 구축하였다. 그리고 AUC (Area Under the Curve)를 사용하여 가능한 모든 모델을 모두 검정 하고, 가장 최적의 모델을 선택하였다. 이제 앞서 규명한 악성 흑색종 환자의 Pembrolizumab 에 대한 약물 반응성 예측 모델이 폐암 환자에게도 적용이 가능한지를 검증하였다. 해당 검증을 위하여 흑색종 환자에 대한 모델에서 사용한 11 가지 변수의 분포가 폐암 환자의 데이터에서도 분포를 가지는지를 Anderson-Darling 검정법을 이용하여 통계적으로 검정 하였다. 그리고 앞서 구축한 약물 반응성 예측 모델을 폐암 환자의 전사체 데이터에 적용하여 아시아 여성 비흡연 폐선암 환자에 대한 Pembrolizumab 의 약물 반응성을 예측하였다. (Figure 1) 또한 더 나아가 해당 환자군의 약물 반응성에 대한 예측 결과를 바탕으로 약물에 반응성에 따라 유의미하게 밀집되어 있는 임상적 특징 등을 통계적으로 정리하였다. 이를 통해 폐암 환자의 Pembrolizumab 에 대한 약물 반응 특이적인 특성을 규명하였다.;Immunotherapy is a novel option for patients with lung cancer who have resistance to radiation therapy or chemotherapy. Therefore, interest in immunotherapy drug response is increasing. Pembrolizumab is a type of immunotherapy drug, and because it’s use in Anti-PD-1 therapy has only been approved for use since 2015, there is very little information available to predict the drug response of Pembrolizumab. In this paper, we created a Model to predict Pembrolizumab drug response in Asian Female Never-Smoker Lung Adenocarcinoma. We used 118 scores which were known in other studies to significantly differ according to the drug response of Pembrolizumab. Among the 118 scores, we selected 11 scores which showed significant differences according to drug response in the 94transcript data of patients with melanoma. The 11 scores consisted of 8 GSVA scores, 2 quantitative scores for invasive immune cells in the tumor microenvironment, and 1 stromal score calculated by ESTIMATE. (Table 9) Then, Principal Component analysis (PCA) was performed using the scores. We also constructed a model that uses Principal Components (PCs) to predict the drug response to Pembrolizumab in patients with Melanoma. We then used the Leave-One-Out Cross Validation (LOOCV) to find the best model. We created an optimal model to predict Pembrolizumab drug response in Melanoma. To apply this model to Lung cancer, we used the Anderson-Darling test to examine whether the score distribution used in the prediction model was the same in Melanoma and Lung cancer. Thereafter, we applied the model to Lung cancer to get a predictive result of drug response of Pembrolizumab. (Figure 1) In addition, we found clinical information significantly related to the predicted drug response results from the lung cancer patients.