Association of Characteristic Traits of Polycystic Ovary Syndrome with Disease Susceptibility Genes

Abstract

연구 배경: 다낭난소증후군은 유전적 인자와 환경적 인자가 복합적으로 작용하는 가임기 여성에서 흔한 내분비 질환이다. 다낭난소증후군은 다유전자 이상에 의한 것으로 여겨지는데 그동안 여러 후보 유전자들이 연구되어 왔으나 일치된 결과를 보이지 않았다. 최근 전장 유전체 연관 분석을 통해 다낭난소증후군의 단일염기다형성 마커들이 밝혀졌는데 관련 유전자들과 다낭난소증후군의 임상적 특징과의 관련성을 분석한 연구는 많지 않다. 본 연구의 목적은 다낭난소증후군의 질병의 특징과 전장 유전체 연관 분석을 통해 밝혀진 관련 유전자형과의 연관성을 알아보는 데에 있다. 연구 방법: 총 1810명의 가임기 여성을 대상으로 하였다. European Society of Human Reproduction and Endocrinology 의 진단기준에 따라 만성 무배란과 고안드로겐증, 다낭난소 중 두가지 이상이 있는 다낭난소증후군 여성 883명과 정상월경을 하는 건강한 대조군 927명을 연구에 포함시켰다. HumanOmni1-Quad v1 array 를 이용하여 다낭난소증후군과 관련된 13개의 단일염기다형성 관련 유전자형을 분석하였고 PLINK 를 통해 전장 유전체 연관 분석을 시행하였다. 연구 결과: 단일염기다형성 마커 중 LHCGR 과 관련 있는 rs10176989, TOX3 와 관련 있는 rs1107466, RAB5B 와 관련 있는 rs705704, 그리고 KHDRBS3 와 관련 있는 rs10505648 가 다낭난소증후군과 대조군 사이에서 유전자형 빈도에 차이가 있었다. FSHB 와 관련 있는 rs11031006 는 테스토스테론 농도 (P < 0.01), 월경 횟수 (P < 0.01), 그리고 황체형성호르몬 농도 (P = 0.01) 와 관련이 있었고 FSHR 와 관련 있는 rs2268361 는 테스토스테론 농도 (P = 0.03), 월경 횟수 (P = 0.03), 난포 개수 (P = 0.03), 그리고 75g 경구 당부하 검사 후의 인슐린 농도 (P = 0.03) 와 관련이 있었다. LHCGR 와 관련 있는 rs10176989 와 TOX3 와 관련 있는 rs11075466 는 테스토스테론 농도 및 월경 횟수와 관련이 있었으며 (각각 P < 0.01, P = 0.01) RAB5B 와 관련 있는 rs705704, KHDRBS3 와 관련 있는 rs10505648, 그리고 YAP1 와 관련 있는 rs1894116 은 월경 횟수와 (각각 P = 0.03, P < 0.01, P < 0.01) 난포 개수와 (각각 P < 0.01, P = 0.03, P = 0.03) 관련이 있었다. 결론: 다낭난소증후군의 전장 유전체 연관 분석을 통해 밝혀진 관련 유전자 중 FSHB, FSHR, LHCGR, TOX3, RAB5B, KHDRBS3, 그리고YAP1 은 다낭난소증후군의 특징적인 형질 – 테스토스테론 농도, 월경 횟수, 난포 개수, 황체형성호르몬 농도, 그리고 포도당 대사와 관련이 있었다. 다낭난소증후군의 유전적 다양성이 질병의 다양한 특징에 영향을 미칠 수 있음을 인지하고 이를 통해 다낭난소증후군의 병태생리를 이해하기 위해 더 많은 연구가 필요하겠다.;Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a highly complex disorder with contributions from both genetic and environmental factors. Previous genome wide association studies (GWAS) in the Han Chinese, Korean, and European population identified multiple risk loci for PCOS, but a small number of studies reported the association of susceptibility genes with phenotypic characteristics of disease. The aim of this study was to investigate the association between the susceptibility genes of the PCOS from GWAS and clinical features of the disease. A total of 1,810 reproductive age women (18-39 years old) including 883 women with PCOS diagnosed by European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) criteria and 927 regular cycling healthy control women were recruited. The thirteen susceptibility single nucleotide polymorphisms were genotyped using HumanOmni1-Quad v1 array. Venous blood was drawn in early follicular phase to obtain baseline metabolic and hormonal parameter, and the 75g oral glucose tolerance test (OGTT) was performed. Hirsutism was assessed and pelvic ultrasound examinations were performed. The genotype frequencies in rs10176989 nearest to LHCGR, rs1107466 nearest to TOX3, rs705704 nearest to RAB5B, and rs10505648 nearest to KHDRBS3 were significantly different between the PCOS and the control women. The rs11031006 nearest to FSHB was associated with free testosterone level (P < 0.01), menstruation number per year (P < 0.01), and luteinizing hormone level (P = 0.01). The rs2268361 nearest to FSHR was associated with free testosterone level (P = 0.03), menstruation number per year (P = 0.03), ovarian follicular number (P = 0.03), and insulin level after 75g OGTT (P = 0.03). Insulin sensitivity index was marginally associated with FSHR genotype although it did not reach statistical significance (P = 0.06). The rs10176989 nearest to LHCGR and rs11075466 nearest to TOX3 were associated with free testosterone levels (P < 0.01 and P = 0.01, respectively) and menstruation number per year (P = 0.02, P = 0.01, respectively). The rs705704 nearest to RAB5B, rs10505648 nearest to KHDRBS3, and rs1894116 nearest to YAP1 were associated with menstruation number (P = 0.03, P < 0.01, and P < 0.01, respectively) and ovarian follicular number (P < 0.01, P = 0.03, and P = 0.03, respectively). The PCOS susceptibility genes based on GWAS - FSHB, FSHR, LHCGR, TOX3, RAB5B, KHDRBS3, YAP1, and THADA were differently associated with distinctive characteristics of PCOS. This result suggests that genetic heterogeneity may contribute to the complex phenotypes of PCOS.