Prediction of Serum Theophylline Concentrations and CYP1A2 Activity by Analyzing Urinary Metabolites in Preterm Infants

Abstract

The technical difficulties and limited circulating blood volume in neonates exclude standard pharmacokinetic and pharmacodynamic study designs with repeated sampling. The optimal approach to neonatal pharmaceutical clinical trials has not yet been established. The purpose of this study was to explore clinical markers reflecting developmental changes in drug clearance by preterm infants. Preterm infants administered aminophylline or theophylline to treat apnea of prematurity were enrolled in this study. Trough and one of 2 h, 4 h or 6 h post-dose blood samples and urine samples were collected during steady state, to determine the concentrations of theophylline and its targeted metabolites. CYP1A2*1C and CYP1A2*1F genotypes were analyzed. Total, renal and non-renal clearances of theophylline were calculated, and CYP1A2 activity was obtained from the ratio of 1-methyluric acid and 3-methylxanthine to theophylline in urine. Multiple linear regression analysis was performed to evaluate the relationships between theophylline clearance and the clinical characteristics of preterm infants. A total of 152 samples from 104 preterm infants were analyzed. A strong association between the serum trough and urine theophylline concentrations was found (p < 0.001). Total, renal and non-renal clearances of theophylline were 0.50 ± 0.29 ml/kg/min, 0.16 ± 0.06 ml/kg/min, and 0.34 ± 0.28 ml/kg/min, respectively. CYP1A2 activity correlated positively with the postnatal age (PNA) and postmenstrual age. However, CYP1A2 genotype did not associated with CYP1A2 activity, which was significantly associated with non-renal clearance. CYP1A2 activity, PNA, weight, and 24-h urine output were significantly associated with total theophylline clearance. CYP1A2 activity increased with age in preterm infants, and was independent of the CYP1A2 genotype. CYP1A2 activity can be monitored using non-invasive random urine samples, and it can be used to assess developmental changes in theophylline clearance by preterm infants. We expect that the approach used in this study will be applicable to studies of the pharmacokinetic characteristics of other drugs in preterm infants.;취약한 신생아를 대상으로 하는 약물임상시험의 적절한 연구방법을 찾기 위한 지속적인 연구에도 불구하고 아직도 논란이 많다. 본 연구의 목적은 미숙아에서 출생 후 성장에 따른 약물 청소율의 변화를 반영하는 임상 표지자가 무엇인지 알아보고자 하였다. 미숙아 무호흡증을 치료하기 위해서 아미노필린이나 데오필린을 투여받은 미숙아를 대상으로 하였다. 항정상태에서 약물 투여 직전의 최저 농도와 함께 약물 투여 후 2시간, 4시간, 6시간 중 한 시점에서 채혈이 이루어졌으며, 비침습적인 방법으로 소변 검체를 수집하였다. 혈액 검체를 이용하여 혈중 데오필린 농도를 측정하고 CYP1A2*1C 및 CYP1A2*1F 유전형을 분석하였다. 소변 검체를 이용해서는 데오필린 및 데오필린 대사체들의 농도를 측정하였다. 데오필린의 총청소율, 콩팥청소율, 비콩팥청소율을 계산하였고, 데오필린에 대한 1-methyluric acid와 3-methylxanthine 합의 비율로 CYP1A2 활성도를 구하였다. 다중선형회귀분석을 이용하여 CYP1A2 활성도 및 데오필린 청소율과 미숙아의 임상 특징들의 관계를 분석하였다. 총 104명의 미숙아에서 152개의 검체가 분석에 사용되었다. 데오필린의 혈청 최저 농도와 소변의 농도 사이에 좋은 상관 관계를 보였다 (R=0.863, p<0.001). 데오필린의 총청소율은 0.50 ± 0.29 ml/kg/min, 콩팥청소율은 0.16 ± 0.06 ml/kg/min, 비콩팥청소율은 0.34 ± 0.28 ml/kg/min이었다. CYP1A2 활성도는 출생후 연령과 월경후 연령에 양의 상관관계를 보였으나, CYP1A2 유전형과는 연관성이 없었다. 데오필린의 총청소율은 CYP1A2 활성도, 출생후 연령, 체중 및 24시간 소변 배출양과 깊은 상관관계를 가졌다. CYP1A2 활성도는 비콩팥청소율과 연관이 있었다. CYP1A2 활성도는 미숙아에서 나이가 많아짐에 따라 증가하며, CYP1A2 유전형과는 연관성을 보이지 않았다. CYP1A2 활성도가 미숙아에서 1회성의 비침습적인 소변 검체를 이용해서 모니터될 수 있고, 이것은 미숙아에서 데오필린 청소율의 발달학적 변화를 평가하는데 이용될 수 있다. 많은 약물 대사에 있어 발달학적 변화를 겪는 미숙아의 특성을 고려해 보았을 때, 본 연구방법이 취약한 신생아를 대상으로 하는 약물임상시험에 응용될 수 있을 것으로 기대된다.