Construction of 1,4- Disubstituted 1,2,3- Triazole Library Targeting Aurora Kinase via Cu (I)-Catalyzed Click Chemistry and Gold-Catalyzed Direct Synthesis of 3,4,5- Trisubstituted Isoxazoles

Abstract

This thesis is composed of two parts. Part A describes the construction of 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole library targeting Aurora kinase via Cu (Ⅰ)-catalyzed click chemistry. Part B describes the synthesis of 3,4,5-trisubstituted isoxazole using gold catalyst. Part A: In recent years, Aurora kinase has attracted considerable attention as an antitumor drug target in the pharmaceutical research. Since the current antitumor drugs have several limitations such as non selective action and resistance, the development of new drug without significant side effect is an important issue in cancer treatment. Aurora kinase A and B are involved in the every step of mitosis, regulating the key function of mitosis. Furthermore, the fact that Aurora kinase is over-expressed in various kinds of tumor is the clear evidence of the potential value of Aurora kinase. In this study, Aurora kinase inhibitor library having improved activity and low toxicity was constructed. The library members are composed of 3-azido-N-phenyl-benzamide, substituted aromatic ring and 1,2,3-triazole linker, which contain the motif enabling hydrogen bond interaction with Aurora kinase like the previous Aurora kinase inhibitors. Cu (Ⅰ)-catalyzed click chemistry was chosen to combine azide building blocks and alkyne building blocks due to its simple and well-established conditions. And the completed library members were biologically evaluated against Aurora A and B. Part B: Recently gold catalysts have received significant attention in the field of organic chemistry. In most cases, gold-catalyzed reactions are atom economical and are remarkably mild. Among the various types of gold-catalyzed reactions, the intramolecular addition of heteroatom nucleophiles to carbon–carbon multiple bonds is utilized as a powerful tool for the synthesis of diverse heterocycles. Especially, synthesizing isoxazole from α,β-acetylenic oximes by gold catalyst is very noteworthy because of the interesting biological activities of isoxazole derivatives and practical use in organic synthesis. We herein report a novel gold-catalyzed cyclization/oxidative cross coupling reaction making 3,4,5-trisubstituted isoxazoles. We used α,β-acetylenic oximes and arylacetylenes in the presence of gold catalyst and selectfluor oxidant. Various 3,4,5-trisubstituted isoxazoles were obtained in moderate yields.;본 논문은 part A와 part B로 구성되어 있다. Part A는 Cu(Ⅰ)- catalyzed click chemistry 를 통한 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole 구조의 Aurora kinase inhibitor library 합성에 관한 연구이고, Part B는 Gold catalyst 를 이용한 Trisubstituted Isoxazoles 합성에 관한 연구이다. Part A: 현재 임상에서 사용중인 항암제는 표적 외에도 작용하여 선택성이 떨어지고 내성을 유발하는 등의 부작용을 보여 신약 연구 분야에서는 새로운 항암제의 개발을 활발히 진행하고 있다. 특히 여러 종류의 암세포에 과발현되어 있는 Aurora kinase 는 subtype 인 Aurora A 와 B 가 세포분열 중 유사분열의 각각의 단계에 매우 밀접하게 관여하여 기능을 조절하기 때문에, 항암제 표적으로서 크게 각광받고 있다. 현재까지의 Aurora kinase inhibitor 들은 임상실험단계에서 부정맥이나 호중구감소증과 같은 치명적인 독성을 보여, 낮은 독성과 개선된 활성을 보이는 Aurora kinase inhibitor 를 합성하기 위하여 본 연구를 진행하였다. 합성한 Library member 들은 다양한 치환체를 가진 3-Azido-N-phenylbenzamide 과 aromatic alkyne 이 triazole linker 로 결합된 구조를 지니며, kinase 와의 hydrogen bond 를 가능하게 하는 기존의 Aurora kinase inhibitor 와 유사한 motif 를 포함한다. 효과적인 library member 합성을 위하여 여러 개의 building block 을 연결하는 주반응으로 조건이 단순하고 수율이 높은 Cu(Ⅰ)-catalyzed click reaction 을 선택하였고, 이를 통하여 성공적으로 완성된 library member들은 cell activity test 를 통하여 활성이 측정되었다. Part B: Gold catalyst는 온화한 반응 환경과 atom 경제성, 촉매로서의 뛰어난 반응성 등의 여러 가지 장점들로 인해 최근 몇 년간 유기 합성 반응에 매우 다양하게 이용되고 있다. 특히, 분자 내의 carbon–carbon 다중 결합에 heteroatom nucleophile 이 공격하여 heterocycle 이 형성되는 반응에서 큰 촉매활성을 보여, 대표적인 촉매로 활용되는 실정이다. 이러한 반응에 착안하여, Gold catalyst 를 매개로 α,β-acetylenic oximes 을 cycloisomerization 하여 isoxazole 로 만드는 방법을 디자인하였다. Isoxazole 은 여러 가지 자연물질과 의약품의 기본 구조로서 다양한 생리활성을 보이며 유기 합성 분야에서도 ring assortment system 으로 널리 사용되기 때문에, 다양한 치환기를 가진 isoxazole 을 효과적으로 합성하는 방법은 의약화학분야에서 대단히 유용하게 사용될 수 있다. 따라서 본 연구에서는 3,4,5-trisubstituted isoxazoles 을 1-step 으로 합성하기 위하여 앞서 언급한 gold catalyst 의 성질을 이용한 gold catalyzed cyclization/oxidative cross coupling reaction 을 수행하였다.