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Synthetic Studies on Peptoid

Synthetic Studies on Peptoid
Issue Date
대학원 화학·나노과학과
이화여자대학교 대학원
Peptides are interesting molecules that can be used as chemical tools in biochemistry, medicine, diagnostics, protein capture and purification, etc. However, there are some unexpected drawbacks such as sensitivity to proteases, limited cell permeability and poor bioavailability. Therefore, various peptidomimetics have been developed to overcome these shortcomings. Among them, peptoids (N-substituted oligoglycines) not only complements these disadvantages but also have several advantages such as easy synthesis, improved cell permeability and high cellular stability. In particular, cyclic peptoids may have higher binding affinity against proteins due to increased conformational rigidity and relatively pre-organized structure compared to linear counterparts. Moreover, if they have a specific site, such as a lipid chain, they can be used as antibiotics depending on their characteristics. Daptomycin is a molecule composed of 10 amino acids in the form of a ring and linear 3 amino acids side chain modified with an undecanoyl lipid at the N-terminus. It has potent bactericidal activity with a unique mode of action against otherwise antibiotic-resistant Gram-positive pathogens. Therefore, it is expected that peptoid-based daptomycin analog will have better bioactivity than daptomycin. And it might also resolve to multiple-drug bacteria resistance problems. We proposed retrosynthesis analysis and have come up with methods for allyl mediated cyclization and esterification. In addition, we devised two synthetic routes by using protecting groups such as azide, dde. We also synthesized key intermediates for each route.;펩타이드(peptide)는 우리 몸에서 호르몬과 항생제 등의 역할을 하여 생물체에 물질대사과정에 관여하는 중요한 물질이다. 게다가 단백질과 강한 결합을 할 수 있으며 염기 서열에 따라 강한 선택성을 가지는 장점이 있다. 이를 통해 단백질의 기능을 밝혀내거나 단백질-단백질 상호작용을 억제하는 물질을 찾는 새로운 tool이 될 수 있다. 뿐만 아니라 리포펩타이드(lipopeptide)는 펩타이드에 지질 사슬이 결합된 형태로써 친수성, 소수성인 양친매성을 동시에 가진다. 이 때문에 리포펩타이드는 항진균, 항균성 등 다양한 능력으로 환경정화, 미생물 유류 회수 촉진, 농업, 화장품, 식품, 의료 등 다양한 분야에서 이용이 가능하다. 특히 뎁토마이신(daptomycin)은 13개의 아미노산과 데칸산으로 이루어진 리포펩타이드로써 그람-양성 병원균의 항생제로 쓰이는 물질이다. 다른 리포펩타이드와 다르게 독자적인 반응 메커니즘을 가지고 있고 내성 문제가 적게 발생했다는 장점을 가지고 있다. 하지만 펩타이드가 가지고 있는 세포 투과성이 낮고 단백질 가수분해에 의해 쉽게 분해된다는 단점을 뎁토마이신도 동시에 가지고 있다. 그래서 펩토이드(peptoid)라는 펩타이드의 단점을 극복하고 다양한 구조와 기능적인 특징을 가지면서 고체상에서 쉽게 합성할 수 있는 물질을 제시하게 되었다. 뎁토마이신을 펩토이드 형태의 유사체로 합성한다면 뎁토마이신이 가진 장점을 극대화하면서 펩타이드의 문제를 보안할 수 있을 것이라고 예측하였다. 그를 위해 뎁토마이신의 펩토이드 형태 유사체 모델을 제안하고, 그에 따른 역합성법을 고안해내었다. 이 과정에서 원래 논문에서 사용한 세린을 이용한 고리화가 아닌 알릴 보호기를 통한 고리화 반응이 이용된다. 갈림길을 통한 두가지 합성법 또한, 제시하였고 이 과정에서 아자이드(azide) 그룹과 Dde 보호기를 이용하였다. 이러한 시도가 성공하게 되면 뎁토마이신 뿐 아니라 다른 리포펩타이드들의 유사체 합성도 가능해질 것이라고 예측하였다.
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