Clinical Outcomes and Risk Factors Associated with Linezolid-induced Thrombocytopenia in the Intensive Care Unit

Abstract

Since the raising incidence of antibiotic resistance, cases of patients receiving linezolid are constantly increasing, especially in ICU. Due to linezolid has unique mechanism of action, cross-resistance to other antibacterial agents has not yet been reported. In addition, dose adjustment is unnecessary in patients with renal insufficiency. Although linezolid is safe, it has been demonstrated to be associated with hematologic effects, including thrombocytopenia, anemia. Few studies have evaluated the prognostic importance of linezolid-induced thrombocytopenia with patients in intensive care unit (ICU). Many confounding conditions such as sepsis, disseminated intravascular coagulation, and low platelet level were reported when admitted to the ICU. We assessed the incidence and risk factors of linezolid-induced thrombocytopenia in the ICU. Patients treated with linezolid from January 2005 to December 2015 in the ICU were reviewed retrospectively. To differentiate other causes of thrombocytopenia, the Naranjo algorithm was used to determine the degree of probability for every linezolid-induced thrombocytopenia. Sixty patients were included in this study. The mean age (±SD) of the patients was 69.8 (±11.9) years. Twenty-nine patients (48.3%) presented linezolid-induced thrombocytopenia. Patients with thrombocytopenia had higher prevalence of any malignancy (41.4% vs. 9.7% p=0.007), elevated baseline creatinine (1.7 mg/dL [0.9-2.5] vs. 0.9 mg/dL [0.6-1.3], median [interquartile range, IQR], p=0.042) and lower platelet counts on the first day of linezolid administration (160*103/mcgL [128-230] vs. 194*103/ mcgL [118-285], median [IQR], p=0.296) than those without thrombocytopenia. Patients who developed thrombocytopenia received more platelet transfusions (34.5 % vs. 6.5 %, p=0.009) and showed increased ICU mortality (62.1% vs. 32.3%, p=0.037). By means of a logistic regression model, higher prevalence of any malignancy (odds ratio (OR), 8.667, 95% confidence interval (CI), 1.986-37.831) and elevated serum creatinine level at pre-linezolid administration (OR, 1.673, 95% CI, 1.046-2.675) were significant risk factors of linezolid-induced thrombocytopenia in the ICU. Patients who developed linezolid-induced thrombocytopenia showed significantly increased ICU mortality. Patients with any malignancy or elevated baseline creatinine who were treated with linezolid in the ICU are more likely to develop thrombocytopenia. Based on the results of the study, we should be more careful when administering linezolid to patients with any malignancy or elevated baseline creatinine in the ICU.;리네졸리드는 methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 뿐만 아니라 반코마이신 내성 장알균 등 다제 내성균에 효과적인 항생제일뿐만 아니라 신기능에 따른 용량 조절이 필요없으나, 리네졸리드 시판 후 유의한 혈소판 감소증 사례들이 보고되고 있다. 중환자에서 혈소판 감소증은 심각한 이환율, 사망률과 연관되어 있으므로 중환자에서 리네졸리드에 의한 혈소판 감소증 여부 판별이 중요하겠다. 그러나, 중환자는 혈소판 감소증에 영향을 미치는 패혈증, 혈액응고병증과 같은 기저질환, 입실 시 감소되어 있는 혈소판 수치 등 다른 요인들을 배제하기 어려워 중환자에서 리네졸리드 투여에 의한 혈소판 감소증에 관한 자료가 부족하다. 이에 본 연구에서는 중환자에서 리네졸리드에 의한 혈소판 감소증 발생률을 조사하고, 혈소판 감소증 발생의 위험인자를 분석하고자 하였다. 2005년 1월부터 2015년 12월까지 분당서울대학교병원 중환자실에 입실하여 리네졸리드를 투여 받은 환자들 대상으로 후향적으로 전자의무기록을 통해 자료를 수집하였다. 약물유해반응 인과성은 Naranjo scale 로 분석 후 possible 등급부터 리네졸리드에 의한 혈소판 감소증으로 간주하였다. 총 대상환자 60 명의 평균 연령은 69.8 (±11.9) 세였고, 이중 29 명 (48.3%)에서 리네졸리드에 의한 혈소판 감소증이 발생하였다. 혈소판 감소증 발생군과 비발생군에서 각각의 중증도 점수는 28.3 (±6.9) 점, 24.6 (±7.1) 점으로 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 혈소판 감소증 발생군과 비발생군에서 기저 크레아티닌 수치가 각군 1.7 (0.9-2.5) mg/dL, 0.9 (0.6-1.3) mg/dL 로 발생군에서 유의하게 더 높음을 알 수 있었고(p=0.042), 기저질환 중 종양성 질환을 가진 환자가 혈소판 감소증 발생군에서 더 많았다(41.4% vs. 9.7% p=0.007). 리네졸리드를 투여하고 처음 측정된 혈소판 수치는 양군간 유의한 차이가 없었다(160 [128-230] vs. 194 [118-285] *103/mcgL median [IQR], p=0.296). 혈소판 감소증 발생군에서 유의하게 혈소판 수혈을 더 많이 받았고(34.5% vs. 6.5%, p=0.009), 중환자실 사망률이 더 높았다(62.1% vs. 32.3%, p=0.037). 리네졸리드에 의한 혈소판 감소증의 위험인자를 알아보기 위하여 시행한 로지스틱 회귀분석에서 기저질환으로 종양성 질환 여부(odds ratio, 8.667, 95% confidence interval, 1.986-37.831), 리네졸리드 투여 전 혈중 크레아티닌 수치가 발생률에 영향을 미치는 것으로 분석되었다(odds ratio, 1.673, 95% confidence interval, 1.046-2.675). 본 연구 결과, 중환자실에서 리네졸리드를 투여 받은 환자의 48.3%에서 혈소판 감소증이 발생하였고, 발생군에서 중환자실 사망률이 더 높았다. 중환자 중 종양성 질환을 가지고 있거나 리네졸리드 투여 전 혈중 크레아티닌 수치가 높은 환자에서 리네졸리드 투여에 의한 혈소판 감소증 발생 가능성이 높은 것으로 확인되었다.