Population pharmacokinetic analysis of sulindac in women with preterm labor

Abstract

본 연구는 조기진통 환자에서 조산방지를 위해 사용되는 sulindac과 활성 대사체의 집단 약물동태학적 모델을 확립하고, sulindac의 대사에 관여하는 효소(FMO3, AOX1)의 유전적 다형성이 sulindac의 약물동태학적 특성에 미치는 영향을 평가하고자 하였다. Sulindac 200 mg을 경구로 복용한 임신 주수 16-37 주의 68명의 조기진통환자를 모집하여 약물을 복용한 후 1.5, 4, 10 시간 후에 채혈하여 sulindac과 대사체의 혈중농도를 HPLC 방법을 통해 분석하였다. 68명의 환자 중 약물소실단계의 데이터가 없는 10명의 환자가 제외되었고, 최종적으로 58명의 환자가 연구에 포함되었다. Sulindac의 대사에 관여하는 효소의 유전적 다형성의 효과를 평가하기 위해 SNaPshot 방법과 TaqMan 유전자 분석방법을 이용하여 10가지 단일염기다형성을 분석하였다. 연구에 포함된 단일염기다형성은 FMO3 (rs909530, rs2266780, rs2266782, 1800822, rs1736557, rs2075992), AOX1 (rs2293528, rs10497853, rs10931910, rs2241080) 이었다. 약물동력학적 분석은 nonlinear mixed effects model을 이용한 NONMEM 7.3 프로그램으로 시행하였다. 모집된 환자의 약물 복용 시 평균 나이와 임신 주수는 각각 32.5 ± 4.4 (세), 27.4 ± 4.4 (주) 이었다. 58명의 환자 중, 약물 복용 시 임신 주수가 26주 이상인 환자는 38명 (65.5%)이었고다. 평균 몸무게는 60.2 ± 9.7 kg 이었다. 집단 약물동태학적 분석에서는 sulindac과 대사체에 대해 모두 1구획 모델이 가장 적합하였다. 흡수 모델은 지연시간이 있는 흡수 모델이 가장 적합하였으며 추정 방법은 FOCE+I가 가장 적합하였다. Sulindac과 대사체 사이의 대사 과정은 미카앨리스-멘텐 속도론을 적용한 모델이 가장 적절하였다. 단계적 공변량 모델링 결과로는 26주를 기준으로 한 임신 주수와 분포용적, FMO3 rs2266782와 유전자형과 대사체가 sulindac으로 산화될 때의 미카앨리스 상수 (Km32)의 관계가 최종모델에서 유의하였다. 본 연구는 조기진통환자에서 sulindac과 대사체의 약물동태학적 정보를 제공하고 FMO3와 AOX1의 유전적 다형성이 sulindac의 약물동태에 미치는 영향을 입증하였다. 본 연구 결과를 통해 sulindac의 약효를 예측하고 조기진통환자의 환자맞춤형치료 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.;The objectives of this study were to establish a population pharmacokinetic model of sulindac and its active metabolite and to evaluate the effects of genetic polymorphisms in sulindac-related metabolizing enzyme genes including FMO3 and AOX1 on the pharmacokinetics of sulindac. Sixty-eight patients diagnosed with preterm labor between 16 and 37 weeks’ gestation were enrolled in the study cohort and given 200 mg sulindac orally twice a day. Blood samples were collected at 1.5, 4, and 10 hrs after the first dose. Plasma concentrations of sulindac and its active metabolite sulindac sulfide were determined using HPLC. Of the 68 patients, 10 subjects whose elimination phase data were not available were excluded from this pharmacokinetic study. To evaluate the effects of metabolizing gene polymorphisms on the PK of sulindac, 10 single nucleotide polymorphisms (SNPs), including SNPs in FMO3 (rs909530, rs2266780, rs2266782, rs1800822, rs1736557, and rs2075992) and AOX1 (rs2293528, rs10497853, rs10931910, and rs2241080) were analyzed by SNaPshot and TaqMan genotyping assays. The pharmacokinetic models for sulindac were built with NONMEM 7.3. The mean maternal age and gestational age at dosing were 32.5 ± 4.4 (range, 20-41) years old and 27.4 ± 4.4 (range, 16.4-33.4) weeks, respectively. Of the patients, 38 (65.5%) were over 26 weeks of gestational age at dosing and the mean body weight was 60.2 ± 9.7 kg (range, 45.0 – 92.0). In population PK analysis, one depot compartment model of sulindac with absorption lag time best described the data. The metabolism of sulindac and sulindac sulfide was described using Michaelis-Menten kinetics. In stepwise modeling, gestational age divided by 26 weeks impacted volume of distribution (Vc) and FMO3 rs2266782 was shown by the Michaelis constant to impact conversion of sulindac sulfide to sulindac (Km32), and these were retained in the final model. The present study details the pharmacokinetic characteristics of sulindac and its metabolites in pregnant women and verifies that genetic polymorphisms of FMO3 and AOX1 affect the pharmacokinetics of sulindac in women who undergo preterm labor. It is expected that the results could help clinicians predict the efficacies of sulindac in the development of individualized treatment plans for patients who undergo preterm labor.