Altered Cross Linking of HSP27 Sensitizes Breast Cancer Cells to Doxorubicin or HSP90 inhibitor, 17-AAG

Abstract

It has been suggested that Heat shock protein 27 (HSP27) expression may have some prognostic importance in breast cancer. HSP27 is abnormally overexpressed in breast cancers affecting the poor prognosis and the sensitivity of tumors to chemotherapy and radiotherapy. So, inhibition of HSP27 in chemotherapy is a good strategy to increase the efficiency of cancer therapy and HSP27 inhibitor development is very required. Previously, we found that a small molecule, a natural product, Zerumbone (ZER) and a synthetic compound SW15 inhibited HSP27 by producing altered dimerization. In this study, I sought another small molecule, a chromone compound, more effectively formed altered dimerization of HSP27 than ZER. I also confirmed that the small molecule J2 in the four subtypes of breast cancer can enhance the effects of 17-AAG, a HSP90 inhibitor, and doxorubicin, an anticancer agent.;HSP27은 27kDa의 열충격 단백질로 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암 및 간암 등 암환자에게서 방사선이나 항암제 치료 시 샤페론으로 작용하여 항암치료에 대한 내성을 유발시킨다. 또한 HSP27은 흔히 암세포에 과발현 되어있어 세포사멸을 억제할 뿐만 아니라 종양 세포의 증식, 분화, 전이를 촉진한다. HSP27의 과발현은 유방암 환자에서 예후가 좋지 않음이 보고되고 있다. 따라서 HSP27의 저해는 유방암 환자 치료에서 있어서 방사선이나 항암제 치료의 효율을 높일 수 있는 좋은 전략이다. 선행연구에서 small molecule인 Zerumbone (ZER)과 SW15는 large oligomer 형성에 필수적인 시스테인 잔기에 비정상적으로 결합하여 HSP27의 변형된 이량화를 유도함으로서 large oligomerization을 억제한다. 그리고 이러한 small molecule이 유도하는 HSP27의 변형된 이량화는 방사선, 항암제와 병용 처리시 이들의 sensitivity를 증가시키는 것이 확인하였다. 본 연구에서는 ZER과 SW15보다 HSP27의 변형된 이량화를 더 잘 생성하는 물질을 screening하였다. 그 결과 J2라는 구조적으로 새로운 화합물을 선택하여 유방암 세포에서 HSP90 억제제인 17-AAG와 항암제인 doxorubicin을 사용하여 J2와의 병용 처리 효과를 확인하는 연구를 진행하였다.