Synthetic Studies on Cyclic Peptoids and Dye-Peptide Conjugates

Abstract

Peptoids (N-substituted oligoglycines) where alkyl side chains are attached to amide backbone nitrogens are useful synthetic peptidomimetics. Major advantages of peptoids as chemical tools for chemical biology and drug development include the ease synthesis, high variation of each unit, resistance to proteolytic degradation, and interesting biological activities. Especially, cyclic peptoids have been in the spotlight for their improved cell permeability, higher proteolytic resistance, and stronger binding affinity against specific proteins. In chapter I, we systemically investigated the optimum conditions for ring-opening of cyclic peptoids on solid-phase, based on the effect of terminal peptoid units, introduction of linkers, etc. Cyclic peptoids were site selectively opened under acidic conditions in high yields to give linearized peptoids which could be sequenced by MS/MS. In our previous studies, we have reported the several strategies for the development of cyclic peptoids and we also examined the unusual truncation of acylated peptoids under acidic conditions. The main problem of cyclic peptoids as chemical tools for screening studies is that it is very difficult to sequence the hit compounds by common methods such as tandem mass spectrometry or Edman degradation. In this thesis, we have developed a robust platform for the site selective opening of macrolactamized cyclic peptoids, followed by tandem mass spectrometry-based sequencing strategy. In chapter II, the aggregation of peptide has been known to lead to the neuropathologic diseases. Hence, it is important to understand the mechanism of aggregation and to identify the aggregates for preventing the diseases. The diverse spectroscopic properties of dyes have been utilized to identify the structural aspects of various peptides. To examine the conformational change of various peptides in this research, we employed the specific dyes which involved fluorescence resonance energy transfer (FRET), photoinduced electron transfer (PET) and photoisomerization. For the studies, several peptide conjugates containing fluorescent dye or FRET donor and acceptor were synthesized on solid-phase. These properties of dyes were analyzed by the measurement of steady-state fluorescence and fluorescence lifetimes through home-built two-channel spectrofluorometer and time correlated single photon counting (TCSPC) system, respectively.;고리형 펩토이드는 바소프레신과 같이 생리활성을 띄는 천연물과 같은 고리형으로, 선형 펩타이드보다 단백질 분해 저항성이 높고 뛰어난 세포 투과성을 가지고 있으며, 특정 단백질에 대한 선택성이 높아 최근 생화학, 신약개발 등에 유용한 화학도구로 각광을 받고 있다. 이러한 점을 착안하여 고리형 펩토이드가 연구되고 있지만, 이중질량분석법이나 에드남 분해법으로 배열을 확인하기 어렵다는 한계가 있다. 이 논문은 고리형 펩토이드의 배열 확인을 위해 특정 아민을 도입하여 특정 위치에서의 고리열림을 확인하고, 링커를 도입하여 쉽게 배열을 확인할 수 있는 방법과 단백질 구조 분석에 활용될 수 있는 프로브로 펩타이드와 형광의 합성에 대해 체계적인 연구를 다루고 있다. 1장에서는 고리형 펩토이드의 고리열림에 대한 특정아민과 링커의 영향을 연구하였다. 이 연구로부터 아이소프로필 아민이 선형 펩토이드의 말단에 위치하게 합성을 하였을 경우 특정위치에서 고리형 펩토이드의 고리 열림이 생기는 것을 확인하였다. 또한 링커도 고리형 펩토이드의 절단현상에 영향을 미치며, 이로부터 특정 링커의 도입이 합리적임을 알수있다. 이러한 연구 결과는 고리형 펩토이드를 활용한 다양한 스크리닝 연구에서 hit 화합물을 확인하는 간편한 방법이 된다. 2장에서는 선형 펩타이드와 형광의 합성을 연구하였다. 단백질 구조 규명에 사용되는 여러 물리화학적 현상을 확인하기 위해 4가지의 프로브를 합성하였다. 이러한 연구 결과는 후에 생체 단백질 및 생체 분자 구조 규명을 위한 여러 물리화학적 현상을 확인하는 방법이 된다.