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Proteasome inhibition decreases triglycerides in hepatic and adipose tissues via sphingolipid modulation

Proteasome inhibition decreases triglycerides in hepatic and adipose tissues via sphingolipid modulation
Other Titles
프로테아좀 억제가 스핑고지질 조절을 통해 간과 지방 조직에서의 중성지방 감소에 미치는 효과
Issue Date
대학원 의과학과
이화여자대학교 대학원
The therapeutic potential of bortezomib, a proteasome inhibitor approved by the U.S. Food and Drug Administration for treatment of multiple myeloma and man-tle cell lymphoma, is currently being re-appraised for use in broader applications. Eight-week-old male C57BL/6 mice were fed either a high-fat diet or chow for 12 weeks. Intraperitoneal injections of bortezomib (0.5 mg/kg) were administered once weekly, starting 5 weeks after the high-fat diet was in progress. Triglycerides in hepatic and adipose tissues were reduced in bortezomib-treated mice fed either high-fat diet or chow. As master regulators of lipid homeostasis, transcriptional and translational levels of sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs) and peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) were examined. Borte-zomib administration significantly decreased levels of PPAR-γ and its down-stream targets, cluster of differentiation 36/fatty acid translocase (CD36/FAT) and fat specific protein 27, in hepatic and adipose tissues by downregulating ceramide synthase (CerS) 6. Other proteasome inhibitors (MG132, epoxomicin, and carfil-zomib) similarly reduced CerS6 protein and elevated CerS5 protein levels in vitro. Increase in CerS5 protein by bortezomib treatment lowered hepatic levels of SREBP-1 and the stearoyl-CoA desaturase-1 enzyme downstream. Bortezomib administration also increased hepatic neutral sphingomyelinase (N-SMase) activity, triggering reductions in SREBP-2 and HMG-CoA reductase. Bortezomib shows inhibitory effects on CerS6 and increases CerS5 and N-SMase2 expression levels, thus regulating PPAR-γ and SREBP1/2 pathways. Therefore, treatment including bortezomib may constitute a reasonable therapeu-tic strategy for obesity and fatty liver disease.;미국 식품 의약국(FDA)으로부터 승인 받은 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor)인 Bortezomib은 다발성 골수종과 외투세포림프종의 치료제로서 임상에서 현재 사용 중이며, 다양한 질환에 대한 치료 가능성이 재평가되고 있다. 본 연구에서 저자는 Bortezomib의 지방간 및 비만 개선 효능을 평가하기 위해 8주된 C57BL/6 생쥐에 12주 동안 일반식과 고지방식을 공급하였다. 고지방식을 공급한 5주 후부터 Bortezomib (0.5 mg/kg)을 일주일에 한번 복강 내에 주사하였다. 일반식과 고지방식을 섭취한 생쥐 그룹 모두, 간 및 지방조직에서 Bortezomib을 투여한 후 중성지방이 감소되었다. 지질 항상성 조절에 중요한 역할을 하는 스테롤 조절 요소 결합 단백질(sterol regulatory element binding proteins, SREBPs)과 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated recep-tors, PPARs)의 전사와 번역 수준을 조사한 결과, Bortezomib을 투여한 생쥐 간의 지방조직에서 세라마이드 합성효소 6(ceramide synthase 6, CerS6)의 하향 조절을 통해 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 감마(peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPAR-γ), 분화 클러스터/지방산 트랜스로케이스(cluster of differentiation36/Fatty acid translocase, CD36/FAT), 지방 특이적 단백질27(fat-specific protein, FSP27)이 통계적으로 유의하게 감소되는 것을 확인하였다. 이와 비슷하게, 다양한 세포에 프로테아좀 억제제(MG132, epoxomicin, calfilzomib)를 처리하자, CerS6가 감소되고 체외에서 CerS5는 증가되었다. Bortezomib 처리에 의한 CerS5 단백질 증가는 SREBP-1과 stearoyl-CoA desaturase-1(SCD-1) 효소를 하향 조절하였다. 또한, Bortezomib은 간의 중성 스핑고마이엘린 분해 효소(neutral sphin-goyelinase, N-SMase) 활성을 증가시키고, 이는 SREBP-2와 HMG-reductase 감소를 유발시켰다. 요약하면, Bortezomib은 CerS6를 억제하며, CerS5와 N-SMase2 발현 수준을 증가시킴으로서 PPAR-γ와 SREBP1/2 경로를 조절하였다. 따라서, Bortezomib을 포함하는 proteasome inhibitor를 이용한 치료는 비만과 지방간에 대한 적절한 치료 전략으로 응용될 수 있을 것이다.
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