Site-specific Cleavage of Linear and Cyclic Peptoid Derivatives

Abstract

Peptoids are oligomeric synthetic peptidomimetics that are becoming a valuable molecular tool in bio-sciences. Of particular interest are their applications to the exploration of peptoid secondary structures and drug design. Major advantages of peptoid as research and pharmaceutical tools include the ease and economy of synthesis, high variation of side chain, resistance to proteolytic degradation and interesting biological activities. This dissertation consists of two kinds of studies towards the cleavage of linear and cyclic peptoid derivatives under acidic conditions. Recently, we reported the unusual truncation of N-acylated peptoids in acidic conditions. In chapter I, we throughly investigated the conformational and electronic effects for the TFA-mediated truncation of N-acetylated peptoids. In this study, it was revealed that the n→π* non covalent interaction plays an important role in the unusual truncation. It was also proved that electronic effects of both acylated groups and side chains at the terminal peptoid unit are crucial in the truncation reaction, supporting the proposed mechanism. In chapter II, we developed the strategy for ring-opening of cyclic peptoids. Cyclic peptoids wtih N-branched side chains were site-specifically opened to give the corresponding linear peptoids which could be sequenced by MALDI-TOF/TOF. This work provides a robust platform for sequencing of cyclic peptoids in on-based screening studies.;펩토이드는 펩타이드의 구조이성질체로서 최근 화학생물학, 신약개발 등에 유용한 화학도구로 각광을 받고 있다. 펩토이드는 매우 손쉽게 고체상에서 합성할 수 있고, 세포 투과성이 좋으며 단백질 가수분해에 대해서도 매우 안정하다고 알려져 있다. 또한 특이한 2차구조를 가지고 있고 재미난 생리활성도 보고 되고 있다. 이 논문은 N-아실화된 펩토이드와 고리형 펩토이드가 TFA 조건에서 특이적으로 절단되는 현상에 대한 체계적인 연구를 다루고 있다. 1장에서는 N-아실화된 펩토이드가 TFA 조건에서 특이적으로 말단 unit이 절단되는 현상에 대해 구조적, 전자적인 영향을 연구하였다. 이 연구로부터n→π* 비공유적 상호작용이 이런 특이적인 절단현상에 중요한 역할을 한다는것을 확인하였다. 또한 아실그룹이나 말단 곁가지의 전자적인 효과도 절단현상에 영향을 미치며, 이로부터 제안된 반응 메카니즘이 합리적임을 알수있다. 2장에서는 고리형 펩토이드의 아주 효율적이고 위치선택적인 고리열림 반응에 대해 연구하였다. 고리열림 반응을 위한 다른 작용기나 배열 확인 전략을 도입하지 않고도 말단에 가지가 있는 특정 펩토이드 unit을 도입하여 고리형 펩토이드의 고리를 열고 MS/MS로 배열을 확인할 수 있었다. 이러한 연구 결과는 고리형 펩토이드를 화학도구로 사용한 다양한 스크리닝 연구에서 hit 화합물을 확인하는 손쉽고도 확실한 방법이 된다.