간이식을 받은 한국인 소아 환자에서의 Tacrolimus의 집단약동학 분석

Abstract

소아에서 간이식은 담도 폐쇄증(biliary atresia)으로 인한 간의 경화, 전격성 간염(fulminant hepatitis) 등 소아의 말기 간질환에서 치료법으로 사용되고 있다. 간이식에서 면역억제제는 이식 후 거부반응을 최소화 하고 소아 환자의 생존율과 삶의 질을 높이는 역할을 하고 있다. Tacrolimus는 간 이식을 받은 소아 환자에서 일반적으로 사용되고 있는 면역억제제이다. Tacrolimus의 혈중 농도가 목표 농도 이상으로 증가하게 되면 감염과 림프구증식성질환(posttransplantlympho-proliferative disease, PTLD) 등의 질환이 발생할 수 있고 목표 농도 이하로 감소하게 되면 거부반응이 발생할 수도 있다. Tacrolimus의 적정 혈중 농도를 유지하여 부작용을 최소화 하고환자의 장기 생존율을 향상 시키기 위하여 치료적 혈중 농도 모니터링이 시행되고 있는데 개체 내 및 개체 간 변이가 커서 이러한 편차를 설명할 수 있는 약동학적 파라미터의 도출이 필요하다. 최근 3년 동안 서울 A병원에서 간이식을 받고 면역억제요법으로 tacrolimus를 복용하고 있는 0세에서 14세의 소아 환자를 대상으로 하여 후향적으로 체중, 나이, 성별, 체표면적, 공여자의 형태, 이식의 원인이 되는 질환, 수술 후 경과 일수, 병용약물, 거부반응 발생 여부, 감염 발생 여부, ALT(alanine aminotransferase), AST(asaparte aminotransferase), 알부민, 헤모글로빈(hemoglobin),헤마토크리트(hematocrit), 혈청 크레아티닌(serum creatinine) 및 환자의 tacrolimus 혈중 농도와 채혈 시간에 대한 자료를 수집하였다. NONMEM(Non-linear Mixed Effect Modeling) 프로그램으로 분석하여 대상 환자군의 겉보기 청소율과 겉보기 분포용적을 추정하고 개체 내 및 개체 간 차이를 고려한 모델을 구축하였다.혈중 농도 값으로 기본 모델을 구축한 후 혈중 농도에 영향을 줄 수 있는 인자를 하나씩 추가하여 유의성 있는 인자를 선별한 다음 공변량을 포함한 최종 모델을 아래와 같이 구축하였다. CL/F( L⁄hr)=8.86×(〖POD/16)〗^0.198×〖((Total Bilirubin)/1.2)〗^(-0.298) V/F(L)=1000×(〖POD/16)〗^0.819×(weight/13.6)^0.438 (CL = clearance, V= volume of distribution, F= bioavailability) 간이식을 받은 소아에게이 연구에서 나타난 결과를 반영하여 환자의 개별적 특성에 맞춘 tacrolimus 혈중 농도를 예측할 수 있으며 이를 통해 환자 맞춤형 약물 요법을 할 수 있으리라 기대한다. 앞으로 더 많은 환자를 대상으로 한 전향적인 연구가 필요하다 하겠다.;Background Tacrolimus have been used as a major immunosuppressant in pediatric patients who receive liver transplantations. If the blood level of tacrolimus increases above the target level, infections by Epstein-Barr virus and Cytomegalo virus and Posttransplant lymphoproliferative disease may occur. Otherwise, if the blood level is lower than target range, rejection might be the key issue. Therapeutic drug monitoring has been generally performed for former reasons. However, the alternative pharmacokinetic analysis is needed on large intra-individual and inter-individual variability about monitored drug levels. Objective This study aims to the pharmacokinetic model considered to covariates and estimate the apparent clearance and volume of distribution using NONMEM(Non-linear mixed effect modeling) program with tacrolimus blood levels from pediatric patients who have received liver transplantations in Asan Medical center during recent 3 years. Method We conducted a retrospective chart review of 38 records of pediatric patients who received liver transplantations and oral tacrolimus as an immunosuppressant. They started the dose of 0.5 mg/kg of tacrolimus and reduce or increased the dose in according to the blood trough levels. We collected dosage of tacrolimus, blood level, demographic data and laboratory data known for factor affected to tacrolimus blood level, such as AST, ALT, total bilirubin, hematocrit, albumin and serum creatinine. The base model is built with blood level and time, and final model is completed with covariates adding one of each covariate affect pharmacokinetic parameters. Results The estimated value of the apparent clearance and volume of distribution of final model is 8.86L, 1000L, respectively. POD(Post-operative days), total bilirubin may be significant covariates of clearance and Vd. Patient body weight has a correction with the apparent volume of distribution. As total bilirubin increases, clearance may increase at the same time. The final model including significant covariates is like following formula. CL/F=8.86×(POD/16)0.198×(TBIL/1.2)-0.298(unit: L/hr), V/F=1000×(POD/16)0.819×(weight/13.6)0.438 (unit: L). Conclusion Population pharmacokinetic analysis of tacrolimus shows that the apparent clearance and volume of distribution are affected by some significant covariates: POD, total bilirubin, and weight