B형 간염 간질환으로 인한 간이식 환자의 이식 후 B형 간염 바이러스 재발 위험 요인에 관한 연구

Abstract

B형 간염 바이러스는 국내 간이식 원인질환의 약 80%가량을 차지하는 가장 흔한 원인이다. B형 간염 환자에서 간이식 후 적절한 HBV 예방요법을 시행하지 않으면 전격성 간염이나 만성 간염에 의한 간경변으로 이식 편 소실을 유발하게 된다. 따라서 B형 간염 면역 글로불린 (HBIG) 혹은 항 바이러스제를 이용한 예방요법이 적극적으로 시행되고 있다. 한편 재발과 관련한 위험인자로는 이식 전 HBV DNA 부하량, 이식 전 항바이러스제의 사용 여부, 항바이러스제의 내성 균주의 존재 유무, HBeAg 양성여부 등이 보고 되고 있으나 이식 후 재발의 위험도를 정확히 예측할 수 있는 임상적 지표 혹은 표지 인자에 대해서는 알려진 바가 많지 않다. 따라서 본 연구에서는 B형 간염으로 인한 간경변 및 간세포암 등의 간질환으로 간이식을 시행 받은 성인환자 대상으로 이식 전후의 환자의 상태와 약물치료, 생화학적 검사, 혈청 검사, 바이러스 정량검사 등의 수치와 재발 여부 등을 조사하여 이식 후 B형 간염 바이러스 재발 예방요법의 효과와 B형 간염으로 인한 간이식 후 B형 간염 바이러스 재발과 관련된 위험 인자들에 대해 연구해 보고자 하였다. 대상 환자는 2007년 10월부터 2010년 12월 사이에 서울아산병원에서 B형 간염으로 인한 간경변 및 간세포암 등의 간질환으로 간이식을 시행 받은 18세 이상의 성인환자이며, 연구는 의무기록 조사를 통해 후향적 사례조절 연구로 진행 되었다. 이식 당시 환자의 나이, 성별, 간이식의 적응증, 간세포암 유무, 공여자의 유형과 간이식 전후의 AST , ALT , T.bil , HBV DNA 값, HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, 이식 후 HBsAb titer, HBV재발 여부, 재발시기, 예방약제 사용 및 시기 등을 조사하여 각 항목들과 간이식 후의 B형 간염 재발과의 관계를 살펴보았다. 총 297명의 환자를 대상으로 하였으며, B형 간염 재발에 독립적으로 영향을 미치는 인자를 살펴본 결과 이식 전 항바이러스제 치료경험이 없는 환자는 이식 전 항바이러스제 치료경험이 있는 환자에 비해 재발 위험도가 4.438배로 나타났으며 (p=0.034), 이식 전의 log10 HBV 부하량이 5를 초과한 환자는 5 이하인 환자에 비해 재발 위험도가 9.110배인 것으로 나타났다(p=0.006). 이식 후 B형 간염 재발 예방요법으로는 예방적으로 HBIG 단독요법을 쓰는 환자에 비해 HBIG와 엔테카비어의 병합요법을 쓰는 환자의 재발 위험도가 0.015배인 것으로 나타났으며(p=0.000), 이식 후의 HBsAb titer의 최소값이 1 증가될 때 재발 위험도가 0.992배 증가되는 것으로 나타났다 (p=0.004). 고용량 HBIG 단독요법을 사용하는 환자군에서 B형 간염 재발에 독립적으로 영향을 주는 요인을 찾고자 다변량 분석을 한 결과, 이식 전 log10 HBV DNA 부하량이 5를 초과한 환자는 5이하인 환자에 비해 재발의 위험도가 59.581배 증가하는 것으로 나타났으며(p=0.001), 이식 전 항바이러스제 치료 경험이 없는 환자는 치료 경험이 있는 환자에 비해 재발의 위험도가 11.872배 증가하는 것으로 나타났다(p=0.041). 본 연구를 통하여 B형 간염으로 인한 간이식 후 B형 간염 바이러스 재발과 관련된 위험 인자들을 확인할 수 있었으며, 이러한 인자들이 동반된 환자에서는 좀 더 면밀한 HBsAb titer 추적 관찰 및 적극적인 B형 간염 바이러스 재발 예방요법이 필요하고 볼 수 있겠다. 또한 연구 중에 엔테카비어의 강력한 B형 간염 재발 예방효과를 확인할 수 있었는데 이를 바탕으로 고용량 HBIG 단독요법 대신 HBIG과 엔테카비어 병용요법을 추천해 볼 수 있다. 추후에 각 위험 인자들에 따라 적절한 재발 예방요법 및 시기에 관한 연구, 좀 더 장기적인 결과로 보았을 때의 위험인자들의 영향, 아직 밝혀지지 않은 다른 위험 인자들에 관한 대규모 연구 등이 시행되어야 할 것이다. 또한 이식 후 시행되는 다양한 B형 간염 바이러스 재발 예방요법의 장기간 사용 시의 효과와 안정성, 경제성 평가 등에 대한 대규모 비교 연구가 필요할 것이다.;Hepatitis B virus(HBV) is the most common cause of the liver transplant which accounts for 80 percent of the cases in Korea. Without optimal prophylaxis after LT, the loss of newly grafted organ will occur due to liver cirrhosis developed by fulminant or chronic hepatitis. Thus, preventative therapies with hepatitis B immunoglobulin (HBIG) or antiviral agents have been actively performed. On the one hand, it is reported that the risk factors for HBV recurrence might be HBV DNA capacity or usage of antiviral agents before liver transplantation, existence resistance against antiviral agents, HBeAg positive and so on, though not much is known about the measurement of the degree of recurrence, which is predictably and thereby empirically based on clinical indicators. The main reason of this research is to find the casual risk factors of patients of 18 and above, who have suffered hepatitis B related liver disease and therefore received a liver transplant. Hence, after a liver transplant, by clarifying patients changing clinical status, once they have been treated with medications and drugs combined with data generated from tests of biochemical parameters, serum tests, virus quantitative tests as well as a recurrence of HBV, we are able to trace down the effectiveness of preventative therapies and risk factors for HBV recurrence. This study has been conducted in a retrospective case-control analysis based on the medical records of adult patients of 18 and above who had a liver transplant operation due to hepatitis B related liver disease such as liver cirrhosis as well as hepatocellular carcinoma at A Medical Center during the period from Oct. 2007 to Dec. 2010. A wide range of data have been compiled and analyzed including patients’ age, gender type, original disease for liver transplants, a presence of hepatocellular carcinoma, donor type and the specific measurements of patients both before and after the transplant, such as AST, ALT, T.bil, HBV DNA capacity values, HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, HBsAb titer after transplant, and also a recurrence status of HBV, recurrence time as well as what preventative medicine is used and when. All these are sorted out and correlated to find out their causal relationship on the recurrence of hepatitis B after a liver transplant. The total number of patients under study was 297 and their cases have contributed to determining independent factors in the statistical data for recurrence of hepatitis B. In this research, we have come to recognize that patients without a prior antivirus treatment record have 4.438 times higher chance of recurrence than those with it(p=0.034), patients with log10 HBV DNA values >5 before the transplant have 9.110 times higher chance of recurrence than those with log10 HBV DNA values ≤5 (p=0.006). It is experimentally observed that a therapy combined both HBIG and entecavir has 0.015 times recurrence as high as standalone therapy of HBIG (p=0.000), and after the transplant, as the value of HBsAb titer is increased by the minimum value of 1, the recurrence risk is increased by 0.992 times accordingly (p=0.004). In a HBIG standalone therapy group, the result of a multivariate analysis to find out independent factors affecting the recurrence of hepatitis B shows that patients with log10 HBV DNA values >5 before the transplant have 59.581 times higher chance of recurrence than those with log10 HBV DNA values ≤5(p=0.001). Patients without a prior antivirus treatment record have 11.872 times higher chance of recurrence than those with it(p=0.041). In this study, we are able to make sure that there are certain critical risk factors for determining the recurrence of hepatitis B and thereby those patients accompanying such factors should be adequately and closely monitored, and furthermore considered for taking proactive preventative treatments for hepatitis B. We come to recognize a further in-depth research is necessary in order to delve into the details of preventative treatment for a particular risk factor considering optimal application and proper timelines for patients, clarifying other uncovered risk factors in a much longer perspective with researches on specific causes going forward. In addition, it is recommended to investigate the effectiveness and safety of the suggested preventative treatments for various kinds of hepatitis B, in conjunction with the economic aspects of curing patients after a liver transplant and need to make a comparative study on a large scale.