Synthetic Studies and Biological Application of Cyclic Peptoid Derivatives

Abstract

포스트 게놈시대는 특히 생물학적 표적 단백질-단백질 상호작용에 새로운 정보를 제공할 것이다. 이러한 문제는 작은 분자로 처리할 수 없다. 치료 목적을 위한 표적으로 단백질-단백질 상호작용이 지속해서 검증되면서, 확장된 상호작용에 참여할 수 있는 분자에 대한 요구가 증가할 것이다. 이에 따른 최종 목표는 세포막을 통과할 수 있는 분자 중 2차구조를 조정하여 물질이 세포 멤브레인을 통과하는 것이다. 고리형 펩타이드를 통해 이것이 가능하다. 그러나 펩타이드는 프로테아제에 민감하고, 세포 투과성이 좋지 않아 생물학적 이용 효능이 떨어진다. 따라서 펩타이드의 모방체를 개발하는 것이 의약, 생물, 화학에서 중요한 과제가 되고 있다. 그래서 우리는 모방체의 일종인 펩토이드를 이용하여 연구하였다. 첫 번째 장에서는 ApoE 단백질과 베타알라닌과의 상호 작용을 막도록 돕는 경쟁적 저해제를 합성하였다. 이는 훗날 알츠하이머 치료제로써 개발 가능하며, 펩타이드보다 더 효율적인 저해제를 개발하기 위해 펩타이드에 비해 많은 장점을 지니고 있는 펩타이드의 모방체인 펩토이드를 이용하였다. 이 때, 선형 펩토이드 외에도 투과성이 더 좋을 것이라 예상되는 고리형 펩토이드를 합성하였다. 두 번째 장에서는 3차원 구조의 펩토이드 개발을 연구하였다. 특히, macrolactamization과 Ring closing metathesis (RCM)을 이용하여 가교형 펩토이드(bridged peptoid)를 고체상과 액체상에서 합성하였다. 이 합성 전략은 독특한 구조의 펩토이드를 개발하는 것뿐만 아니라, 다양한 분자 scaffold 변형의 발판을 제공할 수 있을 것이라 기대한다.;The post-genomic era opens up exciting windows of immense possibilities in exploring biological targets, particularly protein–protein interactions by providing new information. The difficult-to-tackle problems of this sort cannot be addressed with small molecules. As more protein–protein interactions continue to be validated as targets for therapeutic intervention, there will be a growing demand for molecules that can engage in extended interactions. The ultimate goal is to modulate secondary structures in molecules that can pass through cell membranes. Peptide macrocycles could be the ideal choice of molecular scaffold that can interrogate such complex structures. However, peptides due to their poor cell permeability, bioavailability as well as high sensitivity to proteases deemed less encouraging which triggers the development of peptidomimetics as an important issue to address various impediments encountered in medicinal, biological and chemical studies. So, in our endeavor to explore peptidomimetics, we choose peptoids as the mimic as they feature multiple advantages. This dissertation dealt with two kinds of studies using peptoids as chemical tools for biological applications. In chapter Ⅰ, we envisioned to develop more effective inhibitors with better pharmacokinetic properties and biological activities for blocking the ApoE/A interaction as treatment of Alzheimer’s disease by adopting peptidomimetic approach. In this study, we synthesized a series of peptoid-based chemical tools in both linear and cyclic forms and investigated their potential as possible ApoE/A inhibitors because peptoids possess many characteristic advantages over peptides. In chapter Ⅱ, we studied the development of peptoid-based 3D architecture. Especially, the bridged peptoids were synthesized by successive macrocyclization strategy which employed macrolactamization and RCM in solid-phase and solution-phase respectively. The synthetic strategy that was adopted in this study can provide a robust platform for postchemical modifications of various molecular scaffolds as well as the development of the unique peptoid-based architecture.