암환자에서 고용량 Methotrexate의 소실 지연에 영향을 주는 위험요인 분석

Abstract

High-dose Methotrexate (HDMTX), defined as a dose ≥500 mg/m2, is a part of several chemotherapy protocols aimed at treating osteosarcoma and lymphoma. By providing adequate hydration, alkalization, and leucovorin rescue, incidence of toxicity can be decreased. But delayed elimination of plasma MTX level and related severe toxicity are occasionally observed. So, this study aimed to analyze risk factors of delayed MTX elimination and reduce the incidence of toxicity. Medical records of oncology patients who were treated with HDMTX via intravenous injection between January 2010 and March 2013 were retrospectively reviewed. A delayed elimination group were defined as indicated by serum MTX level > 1.0 μmol/L at 48 hours or > 0.2 μmol/L at 72 hours after the MTX infusion. Total 297 patients and 1271 cases were analyzed. One hundred seventy three cases (14.4%) showed delayed elimination of plasma MTX level. As multivariate analysis, age ≥ 75 years (OR 3.208, 95% CI 1.010-10.268), creatinine clearance < 50 mL/minute (OR 2.833, 95% CI 1.440-5.574), were significantly associated with delayed MTX eliminations. Piperacillin/tazobactam (OR 4.672, 95% CI 2.586-8.440), sulfamethoxazole/trimethoprim (OR 2.314, 95% CI 1.051-5.096) and NSAIDs (OR 5.282, 95% CI 2.040-13.677) were also significantly associated with delayed MTX elimination. Neutropenia, thrombocytopenia, acute kidney injury, hepatotoxicity, mucositis, pulmonary, and central nerves system toxicity are significantly higher in the group with delayed elimination than that with normal elimination. In conclusion, our data suggested that advancing age and renal impairment were risk factors of delayed elimination after HDMTX therapy. Piperacillin/tazobactam, sulfamethoxazole/trimethoprim and NSAIDs co-administration with MTX were also associated with delayed elimination of plasma MTX.;골육종, 림프종 환자에서 널리 사용되는 500 mg/m2 이상의 고용량 methotrexate (MTX)는 투여 전후 적절한 수액 요법과 leucovorin rescue를 해줌으로써 소실 지연과 그로 인한 독성 발생의 빈도가 줄었다. 그러나 가끔 소실이 지연 되는 경우가 발생하고, 그로 인한 심각한 부작용이 나타난다. 본 연구는 MTX의 혈중 소실을 지연 시키는 위험 요인을 분석하여, MTX 소실 지연으로 인한 독성의 발생 빈도를 감소시키고자 하는데 목표가 있다. 서울A병원 종양내과에서 2010년 1월부터 2013년 3월까지 고용량 MTX 정맥 투여 처방을 받은 case를 전자의무기록을 통해 수집하여 후향적으로 분석하였다. MTX 투여 48시간 후의 혈중농도가 1.0 μmol/L를 초과하거나, 72시간 후의 농도가 0.2 μmol/L를 초과하는 case를 지연 소실 군으로, 이외를 정상 소실 군으로 하였다. 각 군의 baseline characteristics 및 같이 투여된 약물을 비교하여 logistic regression으로 분석하였고, 두 그룹간 독성의 빈도도 비교하였다. 총 297명, 1271건의 case가 포함되었으며, 고용량 MTX 투여 후 모든 case에서 적절한 수액요법과 leucovorin rescue가 시행되었다. 소실 지연이 발생한 case는 173건 (14.4%)이였다. 다변량 분석 결과 75세 이상 이거나 (OR 3.208, 95% CI 1.010-10.268), 크레아티닌 청소율이 50미만인 경우 (OR 2.833, 95% CI 1.440-5.574) MTX의 소실을 지연 시키는 위험 요인으로 작용하며, piperacillin/tazobactam (OR 4.672, 95% CI 2.586-8.440), sulfamethoxazole/trimethoprim (OR 2.314, 95% CI 1.051-5.096), NSAIDs (OR 5.282, 95% CI 2.040-13.677)가 통계적으로 유의하게 MTX 소실을 지연시키는 것으로 나왔다. 또한 호중구 감소증이나 혈소판 감소증 같은 혈액학적 독성과 급성 신독성, 간독성, 점막염, 폐독성, 중추신경계 독성과 같은 비혈액학적 독성도 모두 통계적으로 유의하게 소실 지연군에서 많이 나타났다. 결론적으로 나이가 많을수록, baseline 신기능이 나쁠수록 MTX 혈중 농도 소실이 지연될 위험성이 높고, 또한 piperacillin/tazobactam, sulfamethox-azole/trimethoprim, NSAIDs는 MTX의 신배설에 영향을 줄 수 있을 것으로 분석되었다.