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Development of Novel Tandem Reactions Using the Blaise Reaction Intermediate

Development of Novel Tandem Reactions Using the Blaise Reaction Intermediate
Issue Date
대학원 화학·나노과학과
이화여자대학교 대학원
Three different topics are comprised in this thesis research: Chapter 1 is the chemoselective intramolecular alkylation of the Blaise reaction intermediate for tandem one-pot synthesis of exo-cyclic enaminoesters, Chapter 2 is palladium- and copper-catalyzed chemoselective arylation for tandem one-pot synthesis of indole derivatives, and the last chapter is nitrile-mediated addition of Reformatsky reagent to non-activated 1-alkynes and 1,3-enynes involving retro-Blaise reaction, and its application to tandem one-pot de novo construction of α-arylated alkanoates. Chapter 1: The intramolecular alkylative reactivity and N/C selectivity of the various intact Blaise reaction intermediates, which are formed from the reaction of the Reformatsky reagents with ω-chloroalkyl nitriles have been investigated. The chemoselectivity may influenced stereoelectronically by the tethered length and substituent at the C-2 position. To overcome its low reactivity and poor N/C selectivity, various additives were investigated, among which the addition of NaHMDS dramatically enhanced the reactivity and N/C selectivity. Chapter 2: The compatibility of the Blaise reaction intermediate with transition metal catalyst has been investigated for the development of new tandem catalytic reactions. In section (i), novel tandem one-pot method for the synthesis of indoles and N-fused indoles from readily available nitriles and Reformastsky reagents through the Pd-catalyzed intramolecular N-arylative and N-alkylative/N-arylative trappings of the Blaise reaction intermediates has been developed. In section (ii), it has been also demonstrated that, the Cu-catalyzed intermolecular N-C/C-C coupling of the Blaise reaction intermediate with 1,2-dihaloarenes could also be an alternative approach for tandem one-pot synthesis of indoles. In last section (iii), the N/C chemoselectivity in Pd-catalyzed dimerization of Blaise reaction intermediates, formed from o-bromobenzonitriles have been investigated. It has propensity to be a N-nucleophile, and the intermolecular N-arylation of the Blaise reaction intmerdiate proceeded efficiently in high chemoselectivity. Chapter 3: Novel nitrile-mediated additions of unstabilized zinc ester enolates to 1-alkynes and 1,3-enynes have been developed. The key to this reaction is the regioselective addition of a Blaise reaction intermediate to a terminal alkyne, followed by a retro-Blaise reaction generating a zinc dienolate intermediate. This method is combined with a Diels-Alder reaction and subsequent oxidative aromatization, providing a tandem one-pot de novo synthesis of α-arylated alkanoates from α-bromo alkanoates. ;졸업 논문의 연구는 3가지의 다른 주제로 구성되어 있다. Chapter 1의 주제는 exo-cyclic enaminoester를 tandem으로 합성하기 위한 Blaise 반응 중간체의 분자내 선택적 알킬화반응에 관한 것이고, Chapter 2는 indole과 그 유도체를 합성하기 위해 Pd, Cu 촉매를 이용한 분자 내 선택적 아릴화 반응에 관한 연구이다. 마지막 Chapter 3의 주제는 nitrile을 매개채로 하여 Reformatsky reagent를 비활성의 1-alkyne과 1,3-eneyne에 첨가하는 Retro-Blaise 반응에 관한 연구이다. Chapter 1: ω-chloroalkyl nitriles로부터 합성된 Blaise 반응 중간체의 분자내 반응성과 N/C 선택성에 대해 연구하였다. 반응의 선택성은 알킬기의 길이와 C-2위치의 치환체에 따라 stereoelectronic 요인에 영향을 받았다. 낮은 반응성과 N/C선택성을 높이기 위해 다양한 첨가물을 조사하였고, 그 중 NaHMDS 존재하에서 높은 선택성과 반응성을 보였다. Chapter 2: 새로운 tandem 촉매 반응을 개발하기 위해 Blaise 반응 중간체와 전이금속촉매와의 상호보완성에 관해 연구하였다. Section (i)에서는 Pd 촉매를 이용하여 Blaise 반응중간체의 분자내 선택적 N-아릴화 반응을 통해 indole을 합성하였고, 분자내 N-알킬반응과 N-아릴화 반응을 동시에 진행하여 N-fused indole을 합성하는 새로운 방법을 개발하였다. Section (ii)에서는 Cu 촉매를 이용하여 Blaise 반응 중간체와 1,2,-dihaloarene과의 분자간 N-C/C-C coupling반응을 통해 indole 유도체를 합성하였다. 마지막 section (iii)에서는 o-bromobenzonitrile로부터 합성된 Blaise 반응 중간체의 분자간 dimerization 반응을 통해 N/C 선택성을 연구하였다. 그 결과 N-공격기가 우세하여 높은 선택성으로 분자간 N-아릴화 반응이 진행되었다. Chapter 3: nitrile을 매개채로 하여 Reformatsky reagent를 비활성의 1-alkyne과 1,3-eneyne에 첨가하는 새로운 방법에 관해 연구하였다. 이 반응의 핵심은 Blaise 반응 중간체에 높은 위치선택성으로 terminal-alkyne이 첨가되고, 뒤이어 retro-Blaise 반응이 일어나 zinc dienolate 중간체가 형성되는 것이다. 개발된 새로운 방법을 Diels-Alder 반응, 산화 아릴화 반응과 결합하여 α-arylated alkanoates를 α-bromo alkanoates로부터 tandem에 합성하는 새로운 방법을 제시하였다.
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