Uric acid induced fat accumulation via SREBP-1c activation and an induction of endoplasmic reticulum stress in hepatocyte

Abstract

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become an important health problem as one of the most common forms of chronic liver injury. The high uric acid level is reported to predict the development of fatty liver as well as metabolic syndrome. Here we demonstrated that uric acid induces triglyceride accumulation by SREBP-1c activation via an induction of endoplasmic reticulum (ER) stress in hepatocyte. Uric acid induced ER stress as expressed by an increase of glucose regulate protein 78/94 (GRP78/94), splicing of X-box-binding protein-1 (XBP-1), and the phosphorylation of protein kinase RNA-like ER kinase (PERK) and eukaryotic translation initiation factor-2α (eIF-2α). Uric acid promoted hepatic lipogenesis through an overexpression of lipogenic enzymes, acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC1), fatty acid synthase (FAS), and stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1), which were blocked by probenecid, an organic anion transport blocker. ER stress blocker, tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) as well as an inhibitor of SREBP-1c, metformin, blocked hepatic fat accumulation by uric acid, suggesting uric acid promoted fat synthesis in hepatocytes via ER stress-induced activation of SREBP-1c. Uric acid-induced activation of NADPH oxidase preceded ER stress which further induced mitochondrial ROS production in hepatocytes. These studies provide new insights that uric acid induced fat accumulation through ER stress and crosstalk between oxidative stress and ER stress.;비 알코올 지방간 질환 (NAFLD)은 만성 간 손상의 가장 흔한 형태 중 하나로 대사증후군 및 심혈관계 질환과 동반된 유병율 증가가 인지되면서 임상적인 중요성이 대두되고 있다. 역학연구 결과에 의하면 높은 요산 농도는 지방간의 발생을 의미있게 예측하는 것으로 보고 되고 있으나 요산이 직접 지방간의 발생에 관여하는 지의 여부에 대해서는 아직 연구된 바 없다. 본 연구에서는 간세포에서 요산에 의한 중성지방 축적이 소포체 스트레스 유도를 통한 SREBP-1의 활성화에 의해 유도되는 것을 증명하였다. 요산은 혈당 조절 단백질 (GRP 78/94)의 증가, XBP-1의 절단, PERK 와 eIF-2α 의 인산화의 증가 등, 간세포에서 소포체 스트레스를 유발하였다. 요산은 지방 합성에 관여하는 효소인 ACC1, FAS, SCD1의 발현 증가를 유도하였고, 이는 요산의 세포 내로의 진입을 차단하는 약제인 프로베네시드에 의해 억제되었다. 소포체 스트레스 차단제인 TUDCA 뿐만 아니라 SREBP-1c 의 활성화를 억제하는 메트포르민도 요산에 의해 발생되는 소포체 스트레스와 간세포의 지방 축적을 차단하였다. 또한 요산에 의한 NADPH 산화 효소의 활성화를 통한 활성산소의 합성을 증가시키고 이는 요산에 의한 간세포의 소포체 스트레스 발생을 유도하였다. 이러한 활성산소족의 합성과 소포체 스트레스는 간세포 미토콘드리아의 기능부전을 초래하였다. 결론적으로 본 연구는 요산이 산화성 스트레스와 소포체 스트레스의 활성화와 상호 연관을 통해 지방 축적을 유도하는 기전을 규명한 것으로 향후 지방간 치료의 새로운 가능성을 제시 하였다.