고형암환자에서 Warfarin과 5-Fluorouracil 병용투약이 International normalized ratio(INR)에 미치는 영향에 관한 연구

Abstract

전세계적으로 널리 쓰이는 warfarin과 다양한 고형암 치료에 사용되는 5-fluorouracil(5-FU)과의 병용 빈도는 질환의 특성 상 나이에 비례하여 증가하며, 두 약물의 병용으로 인한 international normalized ratio(INR) 수치의 상승과 출혈 증상 발현에 대한 사례들이 보고되어 왔다. 본 연구에서는 두 약물의 병용으로 초래되는 INR 변화 및 출혈경향 등의 파악과 이러한 변화가 5-FU 이외의 다른 항암제와의 병용으로도 발생되는지의 여부를 검증하는데 그 목적을 두었다. 1997년 1월 1일부터 2002년 2월 1일까지 5년 간 삼차 의료기관인 서울아산병원을 내원한 warfarin 투여환자 중에서 5-FU를 병용한 환자를 연구 대상군으로, 대조군은 5-FU처럼 다양한 고형암에 널리 쓰이지만 warfarin과의 특별한 상호작용이 보고되어 있지 않은 cisplatin을 병용한 환자로 하였다. 본 연구는 각 군별로 입원기간 및 외래 진료의 의무기록을 모두 검토하는 시간역추이적(retrospective study)인 방법으로 진행되었고, 유의성 검증을 위하여 병용 전과 후의 데이터는 paired t-test로 처리하였다. 연구결과 5-FU/warfarin 군에서는 병용 전에 비해 병용 당일, 병용이후 1주에서 4주에 걸쳐 모두 유의하게 INR이 상승하였으며(P<0.01), 병용이후 2주, 3주 째에 2배 이상 큰 폭으로 INR 수치가 증가했다. 평균 warfarin 투여 용량은 병용 전에 비해 병용 이후 1주 째와 2주 째에 각각 41.6%, 49.5% 감소하였다. 반면, cisplatin 병용군에서는 병용 전 INR 수치에 비해 병용 후 1주 째의 평균 INR 수치를 제외하고는 병용 전에 비해 통계학적으로 높은 수치를 나타내지 못했고, 병용 투여 전, 후의 warfarin 투여용량에서도 유의적인 차이를 보이지 않았다. 급격한 INR 상승으로 출혈이 있거나 출혈 예방을 위한 치료를 받은 환자는 5-FU 병용군에서는 73.5%, cisplatin 병용군에서는 34.6% 로 5-FU 병용군에서의 출혈경향이 높게 나타났으며 5-FU 병용군에서는 cisplatin 병용군과 달리 8.8%의 환자가 질 출혈, 직장출혈 등 심각한 출혈증상을 보였다. 따라서 5-FU/warfarin 병용시의 INR 변화 정도가 cisplatin/warfarin 병용의 경우에 비해 현저히 다름을 알 수 있었으며, 이 결과는 5-FU 병용에 의한 INR 상승이 모든 항암제와의 병용으로 나타나는 것이 아닌, 5-FU/warfarin 병용의 특이적인 상호작용임을 시사하고 있다. 본 연구를 통해 5-FU/warfarin 병용에 대한 명확한 상호작용의 기전을 제시할 수는 없었지만, 병용 시 5-FU에 의한 warfarin의 약물 동태학적인 변화(예를 들면 CYP2C9 혹은 3A4에 의한 warfarin의 대사 과정이 5-FU에 의해 저해되기 때문에 유발되는 변화; 5-FU에 의해 유발되는 stomatitis로 인하여 warfarin의 소장 흡수가 증가되기 때문에 유발되는 변화)가 있었거나 5-FU에 의한 warfarin의 in vivo pharmacodynamic change에 의한 것으로 예상된다. 5-FU의 투여 후 2주 혹은 3주 이내에 warfarin 용량의 50% 감량에도 불구하고 병용 전에 비해 2배 이상의 INR 상승이 있었고, 출혈경향 또한 대조군에 비해 현저히 높게 나타난 결과를 통하여 5-FU 투여 이후 2주에서 3주 사이에는 주의깊은 INR monitoring과 warfarin 용량 감량의 신중한 고려가 추천된다.; Concomitant use of warfarin and 5-fluorouracil(5-FU), a chemotherapeutic agent for many solid tumors, becomes increasingly common in the era of aging. The cases with an increase of international normalized ratio(INR) level and bleeding incidence from the drug interactions have been reported in the literature. In this study, we have evaluated INR change and bleeding incidence from the concomitant use of 5-FU and warfarin and demonstrated whether the increased INR level is generally obtained from other anticancer agents/warfarin combinations. Patients requiring anticoagulation with warfarin were selected over a 5 year period (Jan 1 1997 through Feb 1 2002) from the inpatient and outpatient divisions of a tertiary care medical center, Asan medical center in this retrospective study. Among 7600 cases, patients administrated 5-FU were included in study population and patients administrated cisplatin, which is used for many solid tumors like 5-FU but not known of interaction with warfarin were included in cont rol group. And paired t-test was used as a statistical method. As a result, INR for 5-FU/warfarin was significantly increased until 4 weeks after infusion of 5-FU, compared with before infusion(p<0.01). Especially, INR was increased by two fold within 2 or 3 weeks after infusion of 5-FU. Mean warfarin doses were reduced by more than 40% in 2 or 3 weeks after infusion of 5-FU. But INR changes for cisplatin/warfarin were not significant until 4 weeks after infusion of cisplatin, except 1 week after infusion and mean warfarin doses were not significantly changed. Patients with bleeding symptoms or treated conservative therapy due to increased INR in 5-FU/warfarin combination were more than in cisplatin/warfarin, respectively 73.5%, 34.6%. And patients with life-threatening bleeding (ex. vaginal bleeding, anal bleeding) in 5-FU/warfarin were 8.8% unlike cisplatin/warfarin. In this result, INR value for 5-FU/warfarin combination was significantly different with that for cisplatin/warfarin combination, indicating that the increased INR may be specific for 5-FU/warfarin case. In this study, underlying mechanism for the toxic effect was not directly studied. However, it appears reasonable to speculate that pharmacokinetic (e.g., change in CYP metabolism for warfarin in the presence of 5-FU; change in intestinal absorption for warfarin in the presence of 5-FU) as well as pharmacodynamic change may be involved in the increased toxic effect of warfarin in 5-FU/warfarin combination. We found that within 2 or 3 weeks after infusion of 5-FU, INR was increased by two fold even with more than 40% reduction in the warfarin dose. In addition, the increase in INR was found to be associated with bleeding tendency of study population. As a result, a careful INR monitoring and reduction of warfarin dose between 2 or 3 weeks after infusion of 5-FU may be therapeutically beneficial.