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한국인 비소세포폐암에서 종양억제유전자군의 변이에 관한 연구

한국인 비소세포폐암에서 종양억제유전자군의 변이에 관한 연구
Other Titles
Analysis of alteration of tumor suppressor gene in Korean non-small cell lung cancer
Issue Date
대학원 의학과
이화여자대학교 대학원
폐암의 발생과정은 다른 암의 발생과 마찬가지로 다양한 유전자 이상과 여러 가지 경로 이상을 포함하는 다단계 과정이다. 암유전자의 활성화나 종양억제유전자의 불활성화, 그리고 결과적인 유전적 불안정성의 증가는 폐암의 발암과정에서 일어나는 주요한 사건이며 임상적으로 폐암이 진단되기까지 10-20여 가지의 유전적 변화가 축적되는 것으로 알려져 있다. 본 연구는 한국인 비소세포폐암의 분자 유전학적 특징을 알아보기 위하여 종양억제유전자인 p53 유전자와 FHIT(fragile histidine triad) 유전자의 돌연변이를 PCR-SSCP(polymerase chain reaction-single strand conformation polymorphism)와 염기서열 분석을 통해 확인하였고, 염색체의 극소위성 불안정성(microsatellite instability, MI)과 이형접합성 상실(loss of heterozygosity, LOH)은 종양억제유전자가 위치하는 염색체 3p, 9p와 17p에서 각각의 극소위성 표지자 D3S1285, D9S171과 TP53를 사용하여 PCR(polymerase chain reaction)을 시행하여 분석하였다. 또한 FHIT 유전자의 전사체 이상 여부는 RT-PCR(reverse transcription-polymerase chain reaction)를 사용하여 확인하였다. 연구 결과, p53 유전자 변이는 6.9%(2/29)에서 exon 5에 있었으며 한 예는 G->T transversion, 다른 한 예는 G->A transition 이었다. 극소위성 불안정성은 염색체 3p와 9p 위치에서 각각 7.7%(2/26), 5.9%(1/17)에서 확인되었으며, 이형접합성 상실은 염색체 3p, 9p와 17p 위치에서 각각 11.5%(3/26), 23.5%(4/17)와 25.9%(7/27) 확인되었다. FHIT 유전자 변이는 38%(11/29)에서 exon 8에 있었으며 이중 6예는 codon 98에서의 T->C transition이었다. FHIT 유전자 전사체 이상은 내부 대조군 인자인 β-actin이 제대로 발현되는 15예중 4예에서 exon 6-9의 결실로 관찰되었다 결론적으로 한국인 비소세포폐암 발생에 p53와 FHIT 유전자의 변이, 극소위성 불안정성 및 이형접합성 상실등 다양한 분자 유전학적 기전이 복합적으로 작용함을 확인하였으며 이러한 발암과정에 대한 이해는 예방, 진단 및 치료적 접근을 발전시키는데 도움을 줄 수 있을 것이고 향후 이들에 관한 기능적 연구들이 수행되어야 할 것이다. ; Lung carcinogenesis is a multistage process involving alterations of multiple genes with diverse pathway. Mutational activation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes, and subsequent increased genetic instability are major genetic events. We examined 29 Korean non-small cell lung cancer specimens for the presence of p53 mutations on exon 5-8, microsatellite instability and loss of heterozygosity in D3S1285, D9S171 and TP53 locus, FHIT mutation in exon 5-9 and abnormal transcripts of the FHIT gene. The results are as follows: 1. Mutations of p53 was observed in 6.9%(2/29) of the cases on exon 5. One was G->T transversion and the other was G->A transition. 2. LOH and MI on chromosome 3p14, analyzed using microsatellite marker D3S1285, was seen in 11.5%(3/26) and 7.7%(2/26) of available cases. 3. LOH and MI on chromosome 9p21, analyzed using microsatellite marker D9S171, was seen in 23.5%(4/17) and 5.9%(1/17) of available cases. 4. LOH on chromosome 17p13, analyzed using microsatellite marker TP53, was seen in 25.9%(7/27) of available cases. 5. Mutations of FHIT was observed in 38%(11/29) of the cases on exon 8. Six of them were T->C transition. 6. Abnormal FHIT transcripts were observed in 26.7%(4/15) of available cases. All of them were deletion of exon 6 to 9. These results suggested that various genetic alterations including mutation of p53 and FHIT and microsatellite alterations at different loci might play a significant role in non-small cell cancer. Understanding molecular abnormalities involved in the pathogenesis could potentially lead to prevention, early diagnosis and the development of novel investigational approaches to the treatment of lung cancer.
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