Melanocortin 1 receptor enhances melanoma cell migration via inhibition of p38 activity

Abstract

The melanocortin 1 receptor (MC1R), a key regulator of melanogenesis, is known to control inflammation, acting in concert with the MC1R ligand alpha-melanocyte stimulating hormone (alpha-MSH). Although cell migration is a key event in inflammation, few studies have addressed the function of MC1R in this context. Using highly motile melanoma cells, I found that the expression level of MC1R was associated with the extent of migration of mouse melanoma cells, suggesting that MC1R plays a functional role in controlling this migration. Overexpression of MC1R enhanced melanoma cell migration, whereas the opposite was true when MC1R levels were knocked-down using small inhibitory RNAs. Interestingly, MC1R expression decreased the level of p38 MAP kinase, known to be involved in melanoma cell migration. Consistently, activation of p38 by inhibited migration whereas inhibition of p38 activity enhanced cell migration. Finally, I found that alpha-MSH inhibited MC1R-mediated cell migration via activation of p38 and enhanced melanogenesis dependent on dimeriazation of MC1R. Together, the data strongly suggest that MC1R enhances melanoma cell migration via inhibition of p38 activity. ;멜라닌 합성의 주요 조절자인 Melanocortin 1 receptor(MC1R)은 멜라닌세포 자극 호르몬과 작용하여 염증반응을 조절한다고 알려져 있다. 또한 염증반응에 있어서 세포의 이동은 주요한 현상이다. 본 연구자는 흑색종 세포의 이동에 관련한 MC1R의 기능을 밝히고자 하였다. 이동성이 매우 높은 흑색종 세포에서 MC1R 발현량이 쥐 흑색종 세포의 이동과 관련되어 있었고, 이는 세포 이동 조절에 MC1R이 기능적인 역할을 한다는 것을 보여주었다. MC1R의 발현을 증가시켰을 때 흑색종 세포의 이동이 증가하였고 반면에 siRNA를 이용하여 MC1R의 발현을 감소시켰을 때는 세포의 이동이 감소하였다. 그리고 MC1R의 과발현은 흑색종 세포의 이동과 관련되어 있다고 알려진 p38 MAP kinase의 활성을 감소시켰다. 일관되는 결과로 활성화된 p38 MAP kinase는 세포이동을 저해하였으며, p38 MAP kinase의 활성을 저해시켰을 때는 세포의 이동이 증가하였다. 또한 멜라닌 세포 자극 호르몬은 p38 MAP kinase의 활성화를 통해 MC1R이 매개하는 세포 이동을 저해하였으며, MC1R의 이량체 형성에 의존하는 멜라닌 합성을 증가시켰다. 이러한 결과들은 MC1R은 p38 MAP kinase 활성을 저해하여 흑색종 세포의 이동을 증가시킨다는 것을 뒷받침한다.