IL-33 induces Th17-mediated airway inflammation via mast cells in ovalbumin-challenged mice

Abstract

Allergic asthma is characterized by infiltration of eosinophils, elevated Th2 cytokine levels, airway hyper-responsiveness, and IgE. In addition to eosinophils, mast cells, and basophils, a variety of cytokines are also involved in the development of allergic asthma. The pivotal role of eosinophils in the progression of the disease has been a subject of controversy. To determine the role of eosinophils in the progression of airway inflammation, I sensitized and challenged Balb/c wild-type (WT) mice and eosinophil-deficient ΔdblGATA mice with ovalbumin (OVA), and analyzed different aspects of inflammation. I observed increased eosinophil levels and a Th2-dominant response in OVA-challenged WT mice. In contrast, eosinophil-deficient ΔdblGATA mice displayed an increased proportion of mast cells and a Th17-biased response following OVA inhalation. Notably, the levels of IL-33, an important cytokine responsible for Th2 immune deviation, were not different between WT and eosinophil-deficient mice. We also demonstrated that mast cells induced Th17-differentiation via IL-33/ST2 stimulation in vitro. These results indicate that eosinophils are not essential for the development of allergic asthma, and that mast cells can skew the immune reaction predominantly toward Th17 responses via IL-33 stimulation.;천식은 기침, 천명, 호흡 곤란을 주 증상으로 하는 만성적인 기도의 염증 질환으로 기도의 염증은 기도 폐쇄, 기관지 과민성과 같은 임상증상과 밀접한 관계를 갖고 있다. 천식의 염증 기전으로 호산구와 Th2 세포가 매개하는 면역 반응이 가장 주된 원인으로 알려져 있지만, 실제적인 임상 양상은 매우 다양하여 개인 별 또는 상황에 따라 나타나는 증상이 다를 수 있고 병태생리학적으로도 여러 세포와 기전이 복잡하게 관여하므로, 천식의 다양한 염증 기전에 대한 이해가 필요하다. 본 연구에서는 천식의 대표적인 염증 세포로 알려진 호산구가 매개하지 않는 새로운 염증기전을 확인하였다. 유전적으로 호산구가 존재하지 않는 것으로 알려져 있는 ΔdblGATA 형질전환 마우스에 난황 알부민을 감작시켜 유발한 천식군에서, 야생주 마우스의 천식군에 나타난 호산구 및 Th2 세포 매개의 염증 반응이 관찰되지 않았다. 대신 비만세포와 호중구의 증가와 함께 Th17 세포 매개의 염증 반응이 관찰되었다. 다양한 세포의 표면 수용체에 결합하여 주로 천식과 같은 Th2 세포 매개의 알러지 반응의 면역 반응을 조절하는 싸이토카인으로 알려진 IL-33 은, Th2 염증반응이 나타났던 야생주 마우스의 천식군 에서뿐 아니라 Th17 염증 반응이 우세한 호산구 결핍 마우스의 천식군의 폐 조직에서도 높게 검출되어, Th17 세포 매개의 면역 반응에서의 역할을 주목하였다. 이에, IL-33이 Th17 세포의 분화 및 증식을 유도할 수 있는지를 알아보기 위해 비만세포와의 상호작용을 확인하였는데, 그 결과 비만세포 표면의 IL-33 수용체를 통한 직접적인 자극으로 Th17 세포 분화의 중요한 인자인 IL-1β와 IL-6의 분비를 증가시킴을 관찰하였다. 또한, 마우스의 비장에서 분리한 naïve CD4+ T 세포의 Th17 분화 유도에서, IL-33과 비만세포를 같이 첨가하였을 때에 Th17 세포가 가장 많이 증가하였고, Th17 세포의 분화 조건이 아닌 배양에서도 역시 IL-33과 비만세포에 의해 Th17 세포로 분화함을 확인하였다. 이러한 결과를 통해 IL-33이 호산구나 Th2 세포에 작용하여 염증을 지속시키는 천식의 Th2 염증 기전 외에, 비만 세포를 통하여 Th17 세포의 염증반응을 강화시킴으로써 호중구의 증가를 유발하는 새로운 염증 기전을 설명할 수 있게 되었다.