Serum HE4 as a novel diagnostic biomarker of ovarian cancer in Korean women

Abstract

Ovarian cancer is the second most common gynecological cancer and the first cause of death from gynecological cancer. It is curable if diagnosed early when localized in the ovary, thus early diagnosis of ovarian cancer is crucial for the survival of the patients. But most ovarian cancers are diagnosed when they are already in advanced stages. So a need of novel biomarker of ovarian cancer is highlighted. The human epididymis protein 4 (HE4) was first identified in the epithelium of the distal epididymis and originally predicted to be a protease inhibitor in sperm maturation. In many recent studies, the serum HE4 level is elevated in serum from ovarian cancer patients, demonstrating a similar sensitivity to CA125, but increased specificity for ovarian cancer. In this study, we compared the serum level of HE4 and CA125 between ovarian cancer patients and benign ovarian tumor patients and evaluated the possibility of the use of the serum HE4 as an novel ovarian cancer biomarker in Korean women. The study population included 94 women. Among them, 32 patients were diagnosed with ovarian cancer and 62 patients were confirmed as having a benign ovarian tumor such as endometrioma or adenoma. All women had undergone laparoscopy or laparotomy and their diseases were confirmed by histopathological evaluation. Serum samples were obtained from each individual on the day before the operation and were stored frozen until they were tested. Serum HE4 levels were evaluated using HE4 enzyme immunoassay (EIA) and the assays were run according to the manufacturer’s instructions. Serum CA125 levels were determined on a Modular analytics E170 module. This is an electrochemiluminescence immunoassay based on the sandwich principle using two monoclonal antibodies. The median serum CA125 and HE4 levels were significantly higher in ovarian cancer patients than those in benign tumor patients (CA125: 394.1 vs 22.7 U/ml, HE4: 56.7 vs 18.5 pM, p<0.001 in both). Comparison of the median serum CA125 levels showed that the patients with endometriosis had higher levels than one of the group with other benign ovarian tumors (32.0 vs 17.9 U/ml, p=0.003). But the median serum HE4 level was similar in two benign ovarian tumor groups and didn’t show statistical significant difference (19.0 vs 18.2 pM, p=0.41). The receiver operating characteristics(ROC) curve analysis on benign ovarian tumor patients and ovarian cancer patients had a higher area under the curve when compared with CA125 (0.93 vs. 0.85) and it was more higher area than the combination of two markers. (0.93 vs 0.89) In conclusion, serum HE4 seems to be a more powerful tumor marker for ovarian cancer in Korean woman. Serum HE4 level may increase the accuracy of ovarian cancer detection and provides more information to differentiate ovarian cancer from other benign ovarian tumors.;서론: 난소암은 부인 암 중 두 번째로 가장 많은 암이며, 서구 사회에서 부인 암으로 인한 사망 원인 중 1위를 차지하고 있다. 난소암은 난소에 국한된 초기에 진단되면 치료 가능하나 대부분의 난소암들은 이미 진행된 병기에서 진단되어 그 예후가 매우 좋지 않다. 따라서 난소암의 조기 진단은 환자의 예후에 매우 중요하다. Human epididymis protein 4(HE4) 는 원위 부고환의 상피에서 처음으로 발견되었으며, 정자 성숙 과정에서 단백질 분해 요소를 억제하는 인자로 예견되었다. 최근 많은 연구들에서 혈청 HE4 농도가 난소암 환자에서 증가되어 있는 것이 발견되었고, HE4는 CA125와 유사한 민감도를 보이며 난소암에 대한 특이도는 CA 125보다 더 높은 것으로 나타났다. 본 연구에서 연구자는 난소암과 양성 난소 종양 군에서 HE4와 CA125의 혈청 농도를 비교하고 한국 여성에 있어 혈청 HE4의 종양 표지자로서의 사용 가능성을 평가하고자 하였다. 연구 방법: 본 연구에는 94명의 여성이 참여하였으며, 이들 중 32명은 난소암으로 진단되었고, 62명은 자궁내막증이나 선종과 같은 양성 종양으로 진단되었다. 모든 여성은 복강경 또는 개복술을 통해 조직병리학적으로 각각의 질환을 확진받았다. 혈청 표본은 수술 전날 각 개인으로부터 얻었으며 실험 전까지 보관되었다. 혈청 HE4 농도는 HE4 EIA 분석을 통하여 측정하였다. 혈청 CA125 농도는 Modular analytics E170 module를 사용하여 측정하였으며 이는 두 개의 단일클론항체를 사용하여 샌드위치 방법에 기반한 electrochemiluminesence immunoassay로 측정하였다. 결과: 혈청 CA125와 HE4 농도의 중앙값은 난소암 군에서 양성 난소 종양 군과 비교했을 때 유의하게 높았다. (CA125: 394.1 vs 22.7 U/ml, HE4: 56.7 vs 18.5 pM, p<0.001 in both). 자궁내막증 군은 그 외의 다른 양성 종양 군과의 혈청 CA125 비교에서 유의한 차이를 보였다.(32.0 vs 17.9 U/ml, p=0.003). 그러나 혈청 HE4 비교에서 이 두 군은 비슷한 농도를 보였으며 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. (19.0 vs 18.2 pM, p=0.41). 양성 난소 종양 군과 난소암 군에서 receiver operating characteristics(ROC) curve 분석을 시행하였을 때 혈청 HE4는 혈청 CA125에 비해 높은 AUC를 나타냈으며. (0.93 vs. 0.85) 이는 CA 125와 HE4를 합쳐서 계산한 것보다도 더 높았다(0.93 vs 0.89). 결론: 혈청 HE4는 한국여성에서 새로운 난소암 표지자로 유용하게 사용할 수 있을 것으로 생각된다. 혈청 HE4는 난소암 진단의 정확성을 높일 수 있으며, 다른 양성 난소 종양과 난소암을 감별 진단하는데 더 적절한 정보를 제공할 것으로 판단된다.